163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására

31 163845 32 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ötvenszeres mennyiségű szüikagélen krómatografáljuk, a 30-(N-fenilacetilamino) 40-|2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-etilrnerkapto|azetidin-2-ont 1:1 arányú metUénklorid-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk. A terméket kristályosodás és dietiléterrel végzett egyszeri átkristályosítás után színtelen tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 99-101 C°, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: -.'0,46 (ecetsavas etilészter rendszer, kifejlesztés jóddal), \a\i) : *3°±2° (c: 0,518 kloroformban), infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 2,88, 5,58, 5,64, 5,92 és 6,62 u-on. 1,0 g 3í3-(N-fenüacetilamino)- 4(3-[2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-etilmerkapto]- azetidin-2-on és 3,0 g glioxilsavas terc-butilészter-hidrát 50 ml benzollal készített elegyét a víz elválasztása közben 16 órán keresztül visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és kétszer 25 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a-hidroxi-a--2-oxo-3í3-(N-fenilacetilamino)- 4(3 [2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinU'<-ecetsavas terc-butilésztert kapunk, amelyet tisztítás néllcül feldolgozunk. A fenti eljárással előállított nyers a-hidroxi-a-.:2-oxo-3<3-(N-fenilacetilamino)-4(3- |2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)etilmerkapto]-l-azetidinU" -ecetsavas terc-butilésztert feloldjuk 20 ml 1:1 arányú dioxán-tetrahidrofurán elegyben és -10 C -on cseppenként összekeverjük 0,4 ml piridinnel 2 ml dioxánban és 0,48 ml tionilkloriddal 10 ml 1:1 arányú dioxán-tetrahidrofurán elegyben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -10 - -5 C°-on és egy órán keresztül nitrogén atmoszférában keverjük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletet, amely az a-klór-a-.2-oxo-3í3-(N-fenilacetilamino)-4í3-|-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)- etilmerkapto]-l-azetidinilJ-ecetsavas terc-butilésztert tartalmazza, bepároljuk, a terméket nyers állapotban feldolgozzuk. A fenti eljárással nyert nyers a-klór-a--2-oxo-3(3-(N-fenilacetilamino)- 4(3-|2-(2,2,2- triklóretoxi-karboniloxi)- etilmerkapto]- 1-azetidinil;-ecetsavas terc-butilészter 30 ml 1:1 arányú dioxán-tetrahidrofurán eleggyel készített oldatát összekeverjük 1,15 g trifenilfoszfinnal és 0,35 ml piridinnel, két órán keresztül 50 C°-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g tiszta szüikagélen kromatografáljuk, az a-;2-oxo-3(3-(N-fenUacetilamino-4i3-[2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)- etilmerkaptoj- l-azetidinir;-a-trifenilfoszforanlidién-ecetsavas terc-butilésztert 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk. a terméket kis mennyiségű trifenilfoszfinoxid szennyezi, preeparti vékonyrétegkromatográfiával tisztítható (szilikagél, kifejlesztés jóddal), Rf: 'v 0,57 (toluol-aceton 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 3,42, 5,68, 5,97, 6,10 és 6,65 ju-on. E: 10,0 g 3-izorpopil- 4-tia- 2,6-diazabiciklo [3.2.0]- heptán-7-on 200 ml 1:1 arányú ecetsavas-víz eleggyel készített oldatát 15 perc alatt cseppenként összekeverjük 436 ml 0,2 mólos etanolos jód-oldattal, ezután egy órán keresztül szobahó'mérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot, amely bisz-(cisz- 30-amino- 2-oxo-4(3- azetidinil)- diszulfidot tartalmaz, nagy vákuumban szárítjuk és tisztítás nélkül feldolgozzuk. A fenti eljárással előállított nyers terméket feloldjuk 200 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben, összekeverjük 8,4 ml trietilaminnal, majd lassan hozzácsepegtetjük N-terc-butiloxikarbonü-D-a- fenilglicin, 8,95 ml trietilamin és 8,40 g klórhangyasavas izobutilészter 170 ml tetrahidrofurannal készített , -10 C°-ra hűtött elegy ével. A reakcióelegyet egy órán keresztül 0 C°-on és további egy órán keresztül szobahó'mérsékleten állni hagyjuk, majd felére bepároljuk és 800 ml ecetsavas etilészterben felvesszük. Kétszer 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattall mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g szüikagélen kromatografáljuk. A bisz- [-cisz- 3(3-(N-terc-butiloxikarbonil-D-a-fenilglicil)- amino- 2-oxo-4(3- azetidinil]- diszulfidot ecetsavas etilészterrel eluáljuk. Az amorf termék 163-166 C°-on olvad bomlás közben, [a]í0

: +145°±1° (c: 0,930 kloroformban) vékonyrétegkromatogram (szilikagél, kifejlesztés jódgó'zzel): Rf: ~ 0,33 (ecetsavas etilészter rendszer), ultraibolya abszorbciós spektrum (etanol-5 ban): \max : 257 mju (e: 2200), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 2,98, 3,34, 5,63, 5,90, 6,68, 7,29, 8,11, 8,58 és 9,53 ju«n. 5,63 g bisz-[cisz- 3(3-(N-terc-butiloxi- karbonil-D-a-fenilglicil)- amino-2-oxo- 4(3- azetidinil]-diszulfid 190 ml 9:1 arányú JO ecetsav-víz eleggyel készített oldatát összekeverjük körülbelül 60 g etilénoxiddal és 56 g cinkporral, és egy órán keresztül szobahó'mérsékleten erősen keverjük. Ezután leszűrjük, a szürletet bepároljuk, ecetsavas etilészterben felvesszük, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes j5 nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szüikagélen kromatografáljuk, ecetsavas etilészterrel eluáljuk, így 3(3-(N-terc-butiloxikarbonil-D-a-fenilglicil)-amino- 4(3-(2-hidroxietiltio)-azetidin-2-ont kapunk, amely aceton és dietiléter elegyéből kristályo-20 sítva 130-131 C°on olvad, \a]^: -64°±2° (c: 0,622 etanolban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél, kifejlesztés jódgó'zzel): Rf: - 0,47 (ecetsavas etilészter-aceton 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 3,00, 3,25, 3,34, 5,61, 5,83, 5,91, 6,68, 25 7,29, 8,58 és 9,02 M-on 4,80 g 3a-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-a-fenüglicil)-amino-4ß-(2-hidroxietiltio)-azetidin-2-on és 7,74 g klórhangyasavas 2,2,2-triklóretilészter 100 ml tetrahidrofurannal készített, 0 C°-ra hűtött oldatát 10 perc alatt összekeverjük, 5,9 g piridin 30 50 ml tetrahidrofurannal készített oldatával, 15 percen keresztül 0 C°-on és 30 percen keresztül szobahó'mérsékleten keverjük és bepároljuk. 500 ml metilénkloridban felvesszük, kétszer 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml szüikagélen kromatografál-35 juk, a nem kristályos 3(3- (N-terc-butiloxi-karbonil-D-a-fenilgücü)-amino-4(3- [2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-etiltio]azetidin-2ont 4:1 arányú metilénklorid-eeetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél, kifejlesztés jódgőzzel): Rf: ~ 0,55 (ecetsavas etilészter rendszer) 40 és Rf: ~ 0,19 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkoridban): jellegzetes sávok 3,00, 3,35, 3,42, 5,61, 5,66, 5,85, 5,92, 6,75, 7,06, 8,14 és 8,61 M-°n. 13,5 g glioxilsavas terc-butilészterhidrát 160 ml toluollal 45 készített elegyét körülbelül 80 ml toluol ledesztillalasaval dehidratájuk, hozzáadunk 5,29 g 3(3-(N-terc-butiloxikarbonil -D-a- fenüglicü) -amino-40- (2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi) -etiltio]- azetidin-2-ont, és a reakcióelegyet 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában 90 C°-on melegítjük. Lehűlés után 50 toluollal 150 ml térfogatra hígítjuk, ötször 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék tartalmazza az a-;-*3íJ-(N-tcrc-butiloxi-karbonil-D-cífenilglicil)- amino-4(3- |2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-etiltioj-2oxo-l- azetidinil--a-hidroxi-ecetsavas terc-butilésztert, 55 amelyet tisztítás nélkül feldolgozunk. Az olajszerű terméket 100 ml 2:1 arányú tetrahidrofurándioxán elegyben feloldjuk, körülbelül -5 C°-on összekeverjük 2,24 ml piridinnel és 10 perc alatt 2,00 ml tionilkloriddal 1:1 arányú tetrahidorfurán-dioxán elegyben. A reakcióelegyet 30 50 percen keresztül -5 C°-on állni hagyjuk, majd eltávolítjuk a hűtő-fürdőt. Ezután egy órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük, diatomaföld-készítményen keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradék tartalmazza az a-klór-a-,-30-(N-terc -butiloxi-karbonil-D-a-fenüglicü)- amino-4(3 [2-(2,2,2-triklórg5 etoxi-karbonUoxi)-etütio]-2-oxo-l-azetinü-- ecetsavas tercbutilésztert, ezt tisztítás nélkül feldolgozzuk. A fenti nyers terméket feloldjuk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-dioxán elegyben, összekeverjük 4,86 g trifenilfoszfinnal és 0,75 ml piridinnel, majd nitrogén atmoszférá-70 ban 10 órán keresztül 50 C°-on melegítjük. A sötétvörös színű oldatot bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és az elegyet kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 g szüikagélen kromatografáljuk, ekkor az a->30-N-terc-butiloxi-karbonü-D-a- fenilglicil)-75 amino-4ß [2-(2,2,2-trikióretoxi-karboniloxi)-etütio]-2oxo- 1-16