163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
33 163845 34 azetidinil. -a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél, kifejlesztés jódgó'zzel): Rf: ~0,25 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok g 3,00, 3,44, 5,67,5,86, 5,92, 6.14 és 6,76 M-on. F: 1 g bisz-|cisz-30-fenilacetilamino- 2-oxo-40-azetidinil]- diszulfid 50 ml ecetsavval és 5 ml vízzel készített elegyét összekeverjük 10 g 1,2-propilénoxiddal és 10g cinkkel, és egy .« órán keresztül szobahó'mérsékleten keverjük. Ezután diatomaföld-készítményen átszűrjük, acetonnal utánamossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ecetsavas etilészterben felvesszük, a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szá- . g razra bepároljuk. A nyers terméket 45 g szilikagelen kromatografáljuk a 40- (2-hidroxipropiltio)-30- fenilacetilamino)azetidin-2-ont ecetsavas etilészterrel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,47 (ecetsavas etilészter-aceton 1 1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilén- 20 kloridban): jellegzetes sávok 2,90, 3,33, 5,62, 5,83, 5,90, 6,70 es 7,29 M-on. 0,71 g 4(3- (2-hidroxipropiltio)-3(J- fenilacetil-amino-azetidin-2-on 25 ml tetrahidrofuránnal készúett elegyét 0 C°-on összekeverjük 0,72 ml klórhangyasavas 2,2,2-triklóretilészter- 25 rel és 0,83 ml piridinnel 15 ml tetrahidrofuránhan. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 C°-on és 45 percen keresztül szobahó'mérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson körülbelül térfogatának negyed részére bepároljuk, metilénkloriddal fehígítjuk és telített vizes nátriumklorid-ol- 30 dattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket 90 g szilikagelen kromatografáljuk, ekkor a 30-fenilacetilamino- 40 | 2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxipropilti o|- azetidin-2-ont metilénkloriddal és 10-20% ecetsavas 35 etilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, vékonyrétegkromatogra (szilikagél): Rf: 0,53 (ecetsavas etilészter rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 3,46, 5,62, 5,67, 5,81, 5,92, és 6,70 M-on. 40 0,706 g 30-fenilacetilamino-40|2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propiltio]-azetidin- 2-on és 2,7 g vízmentes glioxilsavas terc-butilészter 50 ml toluollal készített elegyét 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában 90 C°-on melegítjük, majd toluollal 300 ml térfogatra felhígítjuk. Ötször 50 ml vízzel 45 mossuk, nátrium szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers a-2-oxo-30-fenilacetilamino-40-[2-(2,2,2-triklóretoxi- karbonUo'xi)-propiltio)-l-azetidinil; -a-hidroxi-ecetsavas terc-butilésztert tisztítás nélkül feldolgozzuk. 1,73 g nyers <*--2-oxo-30-fenilacetilamino-4012-(2,2,2- gg triklóretoxi-karboniloxi)- propiltio)-l-azetidinih-oi-hidroxiecetsavas terc-butilészter 25 ml 1:1 arányú tetranidrofurándioxán eleggyel készített oldatát -5 C°-on, nitrogén atmoszférában összekeverjük 0,37 ml piridinnel és 0,33 ml tionilkloriddal 10 ml tetrahidrofuránba, majd 30 percen keresztül -5 gg C°-on és egy órán keresztül szobahó'mérsékleten keverjük. A piridin- hidrokloridot leszűrjük és a szűrési maradékot dietiléterrel utánamossuk. A sziirletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és nagy vákuumban szárítjuk. Az a-klór-ot- 2-0X0-30- fenilacetilaminp-4/3-[2-(2,2,2-triklóretoxi-kar- gg boniloxi)-propiltio|-l-azetidinil''- ecetsavas terc-butilésztert sötét színű olajszerű anyag alakjában kapjuk és tisztítás nélkül feldolgozzuk. A fenti eljárásban nyers termékként kapott a-klór-a-i2-úxo-30-fenilacetilamino-40 [2-( 2,2,2-triklóretoxl-karbonil- gg oxi)-propiltio]-l-azetidinil'-ecetsavas terc-butilésztert 25 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-dioxán elegyben összekeverjük 0,812 g trifenilfoszfinnal és 0,12 ml piridinnel és 10 órán keresztül 50 C°-on tartjuk. 300 ml metilénkloriddal felhígítjuk, a szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium- 70 szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 70 g szilikagelen kromatografáljuk, az a- 2-oxo-3(3-fenilacetilamino-40-|2- (2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-propiltio|-l -azetidinil --a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, vékony- 7g retegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,22 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,02, 3,45, 5,67, 5,85, 5,91, 6,15 és 6,75 M-on. G: 1 g bisz-|cisz-30-fenilacetilamino-2-oxo-40-azetidinil]-diszulfid 50 ml ecetsavval és 5 ml vízzel készített elegyét összekeverjük 1,1 g 3-fluor-l ,2-propilénoxiddal és 10 g cinkporral. Az elegyet egy órán keresztül szobahó'mérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot ecetsavas etilészterben felvesszük. A szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 40 g szilikagelen kromatografáljuk és a 40-(3-fluor-2-hidroxi- propiltio)-3í?-fenilacetilamino-azetidin-2-ont ecetsavas etilészterrel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,31 (ecetsavas etilészter rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,02, 3,43, 5,63, 5,90 (széles, 6,70 és 7,16 M-on. 0,330 g 40-(3-fluor-2-hidroxi-propíltio)-30-fenilacetilamino-azetidin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 0 C° összekeverjük 0,495 g klórhangyasavas 2,2,2-triklóretilészterrel, majd cseppenként 0,370 g piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az elegyet 30 percen keresztül 0 Cc -on és 45 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, diatomaföld-készítményen átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml ecetsavas etilészterben felvesszük, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát- oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersteméket 30 g szilikagelen kromatografáljuk és a 40-|3-fluor-2-(2,2,2-triklóreto\i- karbon U-oxi)-propütio|-30-fenüacetüamino-azetidinil-2-ont 1:1 arányú metilénklorid-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,52 (ecetsavas etilészter rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,02, 3,45, 5,60, 5,78, 5,92, 6,74 és 7,08 M-on. 0,203 g 40-[3-fluor-2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propiltio]-30-fenilacetilamino-azetidin- 2-on 20 ml toluollal készített elegyét összekeverjük 0,730 g vízmentes glioxilsavas terc-butilészterrel, és 15 órán keresztül nitrogén atmoszférában 90 C°-on melegítjük, majd 150 ml toluollal felhígítjuk, ötször 30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers a-- 40-[3-fluor-2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propiltio]-2-oxo-30- fenilacetilamino-1 -azetidinil -a-hidroxi-ecetsavas terc-butilésztert tisztítás nélkül feldolgozzuk. 0,36 g a-Aß -[3-fluor 2-(2,2,2-trikióretoxi-karboniloxi)-propiltio]-2-oxo- 30-fenilacetüamino-l-azetidinil*-a-hidroxi-ecetsavas terc-butilészter 10 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-dioxán eleggyel készített keverékét -5 C°-on összekeverjük 0,08 ml piridinnel és 0,07 ml tionilkloriddal, majd 30 percen keresztül -5 C°-on és egy órán keresztül szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután a piridinhidrokloridról leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. A nyers a-klór-a-.-40-[ 3-fluor- 2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propioniltio|-2-oxo-30-fenilacetüamino- 1-azetidinil' -ecetsavas terc-butilésztert tisztítás nélkül feldolgozzuk. A fenti eljárással kapott nyers a-klór-a- 40-[3-fluor-2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)- propiltio]- 2-oxo-3(3-fenüacetilamino-1-azetidinil -ecetsavas terc-butilésztert felvesszük 15 ml tetrahidrofurán-dioxán elegyben, összekeverjük 0,170 g trifenilfoszfinnal és 0,03 ml piridinnel, majd 10 órán keresztül 50 C°-on melegítjük. Ezután bepároljuk, metilénkloriddal felhígítjuk és kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot 15 g szilikagelen kromatografajuk. 1:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk az a- 40-[3-fluor-2-(2,2,2- triklóretoxi-karbonüoxi)-propiltio 1-2-oxo- 30-fenilacetilamino-1-azetidinil -a- trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,25 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer). 17
