163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
29 163845 30 val megsavanyítjuk és metilénkloriddal felhígítjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 0,5 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk, ekkor 5 ml benzollal, valamint 9:1 és 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegyek- g kel kimossuk az apoláris melléktermékeket és 10 ml 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel és 5 ml ecetsavas etilészterrel eluáljuk az amorf 40-(2-hidroximetil- 2- propilmerkapto)-30-(N-terc-butiloxi-karbonü-amino)-azetidin-2ont, infravörös abszorpciós spektrum (metilén- 1 ~ kloridban): jellegzetes sávok 3,03, 5,63, 5,83, 6,63, 7,31, 8,60 és 9,43 ix-on. A 40- (2-hidroximetil- 2-propilmerkapto)- 30-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-azetidin-2-on 2,2,2-triklóretoxi-karbonilkloriddal végzett kezelésével, piridin jelenlétében kapjuk a 30- 15 (N-terc- butiloxi-karbonil-amino)- 40- [2- (2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oximetil)- 2- propilmerkapto]- azetidin-2-ont, amely glioxilsavas terc-butilészter-hidráttal kezelve a-hidroxi-a-r 2--oxo-40-(2-(2,2,2-triklóretoxi-karboni-oximetil)-2- propilmerkapto]-3 0-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)- 1-azetidinil- 20 ;-ecetsavas terc.-butilészterré alakítható, tionilkloriddal végzett reakcióval polimer Hünig-bázis* jelenlétében, ahol közbenső' termékként oi-klór-a-j2-oxo-30-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-4 0-[ 2-(2,2,2-trüclóretoxi-karbonil-oximetil)-2-propilmerkapto]- 1-azetidinil í-ecetsavas terc-butilésztert " kapunk, majd trifenilfoszfinnal reagáltatva a terméket, kapjuk az a-<2-oxo- 40-12-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oximetil)-2-propilmerkapto]-30-(N-terc-butiloxi- karbonil-amino)- 1--azetidinil'-a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert. A fenti reakciókat a B. példa szerinti módon valósítjuk 30 meg. D: 11,0 g 2,2-dimetil- 6-(N-fenilacetilamino)- 3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonilamíno)-penam 240 ml vízmentes metilénklorid és 25,6 ml piridin elegyével készített oldatát nitrogén atmoszférában -10 C°-on összekeverjük 166 ml, metilén- 35 kloriddal készített 10%-os foszforpentaklorid-oldattal, ezt követően az elegyet 30 percen keresztül 0 Cc -on keverjük. Ezután erős hűtés közben (-10 C°) hozzáadunk 120 ml abszolút metanolt és további két órán keresztül keverjük. Ezután összekeverjük 80 ml vízzel, pH-ját (vízzel hígított 40 próbával mérve) körülbelül 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-odattal 3,3-re állítjuk be és az elegyet egy órán keresztül 0 C°-on és további egy órán keresztül 20 C°on reagáltatjuk. Ezután keverés közben 500 ml 1 m vizes dikáliumhidrogénfoszfát-puffer-oldatba öntjük, és pH-ját 50%-os vizes trikáli- *& umfoszfát-oldat hozzáadásával 6,5-ró'l 7,0-ra állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml metilénkloriddal mossuk. A három szerves oldatot vízzel kétszer mossuk, egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárofjuk. A kristályos maradékot 40 ml 1:1 60 arányú benzol-hexán elegyben felvesszük, az elegyet 15 percen keresztül 0 C°-on hűtjük és a csapadékot leszűrjük, így 6-amino- 2,2-dimetil- 3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penamot kapunk, amely 179-180 C°-on (korr) olvad, infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 55 (metilénkloridban): 2,90, 5,58, 6,62, 7,17, 7,27, 8,32, 8,46, 8,82, 9,25 és 9,62 tx-on. (Nujolban): 2,95, 3,01, 3,11, 5,64, 5,80, 6,35, 7,60, 7,87, 8,00, 8,27, 8,65, 8,70, 9,16 és 9,57 M-on, vékonyrétegkromatogram (szüikagél): Rf: 0,17 (toluol-aceton 8:2 rendszerben) és Rf: 0,43 (toluol-aceton 6:4 60 rendszerben), jellegzetes sárga színeződés ninhidrin-kollidinnel (szabad aminocsoport). 0,05 g 6-amino-2,2-dimetil-3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penam és 0,1 g cinkpor 2 ml 1:1 arányú aceton-víz gg eleggyel készítettkeverékét 0,2 ml ecetsav hozzáadása után 20 C°-on egy órán keresztül 45 kHz (ultrahang) frekvenciával vibráljuk, majd 50 ml vízzel felhígítjuk. 50 ml ecetsavas etilészterrel extraháljuk, a szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárofjuk. A 70 maradékot metilénklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 3-izopropil-4-tia- 2,6-diazabiciklo-[3.2.0] heptán-7-ont kapunk, olvadáspont: 151-155 C°, vékonyrétegkromatogram: Rf: 0,17 (toluol-aceton 8:2 rendszer) és Rf: 0,38 (toluol-aceton 6:4 rendszer). 75 A fenti eljárásban ecetsav helyett 0,2 g ammóniumkloridot vagy 0,2 g piridinhidrokloridot is alkalmazhatunk. 1,64 g 3-izopropil-4-tia«-2,6- diazabiciklo [3,2.0]-heptán-7-on 33 ml 1:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát 10 perc alatt összekeverjük 71,7 ml, etanollal készített 0,5 n jód-oldattal, egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nagy vákuumban szárított maradékot 90 ml acetonitrüben szuszpendáljuk és 0 C°-on összekeverjük 4,5 ml piridinnel és 4,5 ml ieniieeetsavkloriddal. Az elegyet 15 percen keresztül 0 C°-on és egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 30 percen keresztül 10 ml 1:1 arányú dioxán-víz eleggyel trituráljuk és a maradékot ecetsavas etilészterben felvesszük. Az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot 100 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk, az olajszerű bisz-[2-oxo-30-(N-fenilacetil-amino-«zetidin-40-il]- diszulfidot 19:1 arányú ecetsavas etilészter-aceton eleggyel eluáljuk és liofilizálással finoman elporított amorf alakra hozzuk, vékonyrétegkromatogram (szüikagél): Rf: *j 0,36 (ecetsavas etilészter-aceton 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (káliumbromidban): jellegzetes sávok 3,08,5,62, 5,97,és6,51 M-°n. A fenti diszulfid-vegyületet előállíthatjuk az alábbi módon is. 0,317 g 3,3-dimetü-4-tia-2,6-diazabiciklo(3.2.0]-heptán-7-on 3,0 ml metilénkloriddal készített oldatát összekeverjük 0,254 g jóddal 120,0 ml benzolban, ekkor azonnal terjedelmes barna csapadék képződik. Az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten rázzuk, majd szűrjük, a szűrési maradékot benzollal és pentánnal mossuk és 8,0 ml acetonitrüben szuszpendáljuk. A szuszpenziót összekeverjük 2,0 ml piridinnel, ekkor átlátszó, sárga-színű oldatot kapunk, amelyet *10 C°-ra hűtünk és keverés közben cseppenként összekeverjük 0,4 ml fenilecetsavkloriddal. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 1,9 g súlyra betöményítjük. A sárga, szirupszerű maradékot 50 ml ecetsavas etüészterben felvesszük, az oldatot 50 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot metanol, metilénklorid és hexán elegyéből kristályosítjuk. A bisz-(2-oxo-30-(N-fenilacetilamino)- 4/5- azetidinilj-diszulfid acetonból és metilénkloridból végzett átkristályosítás után 152-155 C°-on olvad (analitikai készítmény 156,5-158,5 C°). 0,35 g bisz-|2-oxo-30-(N-fenüacetüaminoM0-azetidinil]diszulfid 16 ml 9:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát körülbelül 5 C°-on összekeverjük körülbelül 3,2 g etilénoxiddal, majd 3,5 g cinkporral. A reakcióelegyet 15 percen keresztül körülbelül 5 C°-on és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot acetonnal utánamossuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot körülbelül 150 ml ecetsavas etilészterbó'l felvesszük és az oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a hasonlóképpen 0,58 g bisz-[2-oxo-30-(N-fenilacetilamino)- 40- azetidinü]- diszulfidból előállított nyerstermékkel együtt 50 g szilikagélen kromatografáljuk. A 40-(2-hidroxietilmerkapto)-30-(N-fenilacetilamino)- azetidin-2-ont 19:1 arányú ecetsavas etilészter-aceton eleggyel eluáljuk mint egységes terméket, amely aceton és dietiléter elegyéből végeztt kristályosítás után 141-142 C°-on olvad, |a|£)° : * 44°± (c: 0.571 etanolban), vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, jóddal kifejlesztve): Rf: 0,45 (ecetsavas etilészter-aceton 1:1 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sávok 3,01, 5,68, 6,01, 6,43 és 6,52 n-on. 0,61 g 40- (2-hidroxietilrnerkapto)-30-(N-fenilacetilarnino)-azetidin-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on cseppenként összekeverjük 1,38 g klórhangyasavas 2,2,2-triklóretilészterrel 5 ml tetrahidrofuránban, majd 1,06 g piridinnel 5 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 15 percen keresztül 0 C°-on és két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml metilénkloridban felvesszük. Telített vizes nátriumklorid-oldattal 15
