163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
27 163845 28 (2,2,2- triklóretoxi-karbonü-oximetil)- 2-propilmerkapto ]azetidin-2-ont 1:1 arányú benzolecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk és éter és pentán elegyébó'l átkristályosítjuk, olvadáspont 93-95 C°, IaJb° : -6°±1° (c: 1,17 kloroformban), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jelleg- g zetes sávok 3,03, 5,63, 5,68, 5,92, 6,26, 6,69, 6,70, 6,25 és 8,08 M-on. 0,4 g glioxilsavas terc-butilészter-hidrát 5 ml toluollal készített oldatát 2 ml toluol normál nyomáson történő' ledesztülálásával azeotrópikusan megszárítjuk. 90 C°-ra hűt- ,Q jük, és 2 ml vízmentes toluolban hozzáadunk 0,121 g 3(3-(N-feniloxiacetüamino 4-0-I2-(2,2,2-triklóretoxi-karbonü-oximetil)- 2-propilmerkapto]- azetidin-2-ont. Az elegyet 90 percen keresztül 90 C°-on melegítjük, az illó alkotórészeket 0,01 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. Az olajszerű maradé- ,g kot benzol és pentán elegyében felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 3,5 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk, 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluálva az a-hidroxi-a-, -2-oxo-3ß- (N-fenü- 20 oxiacetilamino)-40- |2-(2,2,2-triklóretoxi- karbonil-oximetil)-2-propilmerkapto]- l-azetidinil?-ecetsavas terc-butilészter izomerjeinek amorf elegyét kapjuk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,64, 5,80, 5,94, 62,27, 7,32, 8,17 és 8,69 M-on. 25 0,254 g a-hidroxi-a-.2-oxo-30-(N-feniloxiacetilamino)-4í3-[2-(2,2,2-triklóretoxi- karbonil-oximetil)- 2-propilmerkapto]-1-azetidinil*-ecetsavas terc-butilészter 5 ml dioxánnal (I. aktivitású aluminiumoxidon végzett szűréssel szárított) készített oldatát 0 C"*-ra hűtjük és összekeverjük 0,320 g polimer 30 Hünig-bázissal (Diizopropilamino- metilénpolisztirok, amelyet úgy állítunk elő, hogy 100 g klórmetilpolisztirolt [J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)], 500 ml benzol, 200 ml metanol és 100 ml diizopropilamin elegyét rázás közben 150 C-on melegítjük, szűrjük, 1000 ml metanollal, 1000 ml 3:1 35 arányú-dioxán-trietilamin eleggyel, 1UÜ0 ml metanollal mossuk és 16 órán keresztül 100 C°-on, 10 Hgmm nyomáson szárítjuk, a terméket 2:1 arányú dioxán-víz elegyben grammonként 1,55 milliekvivalens sósavval semlegesítjük és 0,6 ml, száraz dioxánnal készített tionilklorid-oldattal (1 ml 40 tionilklorid/10 ml oldat) mossuk. Két óra múlva az elegyet leszűrjük, a szűrési maradékot száraz dioxánnal mossuk és a szűrletet nagy vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot, amely az a-klór-a-j 2-oxo-3íS- (N-feniloxiacetilamino)- 40-|2-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oximetilV 2-propilmerkapto|- 45 l-azetidinil*-ecetsavas terc butilésztert alkalmazva, feloldjuk 5 ml dioxánban, hozzáadunk 0,2 g triíemlloszfint és 0,2 g polimer Hünig-bázist, és az elegyet 55 C°-on 16 órán keresztül keverjük. Ezután leszűrjük, a szűrési maradékot benzollal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson be- 50 pároljuk. A maradékot 15 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. A 4:1 arányú és az első, 2:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel kimosott frakciók tartalmazzák a reagálatlan kiindulási anyagot, és a többi, 2:1 és 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészterrel eluált frakciók az amorf a- 55 J l-oxo-3(3-(N-feniloxiacetilaminoHß-( 2-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oximetü)-2-propilmerkapto]-l-azetidinilf -a-trifenilfoszforanilidén- ecetsavas terc-butilésztert, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03,5,69, 5,94, 6,2 és 8,9M-on, a további frakciók trifenilfoszfinoxidot tartalmaz- 60 nak. C: 0,5 g nyers 6-amino-penicillánsav 4 ml kloroformmal (foszforpentoxidról frissen desztillált) készített szuszpenzióját 1 ml [(CH3 ) 3 Si] 2 NH képletű hexametildiszila- 65 zánnal és 1 ml foszforpentoxi felett szárított kloroformmal kezeljük, a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül nedvesség kizárása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 C°-ra hűtjük és 2 ml trietilamin kloroformmal készített 10 ml-es oldatának 1,7 ml-jét adjuk hozzá, majd 70 0,385 g desztillált fluorhangyasavas terc-butilészterrel kezeljük. Az elegyet 30 percen keresztül 0 C°-on, majd 90 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk és hideg metilénkloriddal felhígítjuk. A szerves oldatot hideg, vizes 10%-os citromsawal és vízzel mossuk, ekkor a vizes mosófolya- 75 dékokat hideg metilénkloriddal visszamossuk. Az egyesített szerves extraktumokat hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk és az elválasztás után metilénklorid jelenlétében és 0 C°-on azonnal megsavanyítjuk citromsawal. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így tiszta amorf 6- (N-terc-butiloxi-kaxbonil-amino)penicillánsavat kapunk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 5,63,5,82,6,67,7,32 és 8,60 M-on, a terméket tisztítás nélkül azonnal feldolgozzuk. A kapott 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-penicillánsavat 10 ml metilénkloridban feloldjuk és 2 ml trietilamin metilénkloriddal készített 10 ml-es oldatának 0,43 ml-ével kezeljük. A bepárlás során amorf maradékként 6-(N-karboterc-butiloxi-amino)-penicillánsav-trietilammóniumsót kapunk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 5,67, 5,85, 6,17, 6,67, 7,32 és 8,53 M-on. 0,226 g 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-penicillánsavtrietilammóniumsó 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -10 C°-on összekeverjük 2 ml klórhangyasavas etilészter tetrahidrofuránnal készített 10 ml-es oldatának 0,26 ml-ével. Az elegyet 90 percen keresztül -5 - -10 C°-on keverjük, majd 0,04 g nátriumazid 0,4 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet további 30 percen keresztül -5-0 C°-on keverjük, majd 20 ml jeges vízzel felhígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot megszárítjuk és 25 C° alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként nyers 6-(N-terc-butiloxi-karbonilamino)-penicillánsav-azidot kapunk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,70, 5,62, 5,83, 6,16, 7,32, 8,60, és 9,40 M-on. A kapott nyersterméket 5 ml benzolban feloldjuk, 5 percen keresztül 70 C°-on keverjük és az oldószer kis mennyiséget lepároljuk. Az infravörös abszorpciós spektrum szerint (metilénkloridban: jellegzetes sávok 3,03, 4,48, 5,61, 5,83, 6,67, 7,31, 7,55 és 8,62 n<m) az 3-izocianáto-2,2-dimetil- 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-penammá történő kapcsolódás teljes. A meleg benzolos oldatot összekeverjük 0,2 ml 2,2,2-triklóretanollal, a reakcióelegyet további 90 percen keresztül 70 C"-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 2,2-dimetil- 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)- 3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)- penamot kristályos termék alakjában kapjuk, amely éter és pentán elegyéből átkristályosítva 166-167 C°-on olvad, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridbaa): jellegzetes sávok 3,04, 5,63, 5,81,5,84, 6,69, 7,34, 8,65, 9,16 és 9,59/i-on. 0,5 g 2,2-dimetil- 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)- 3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penam 5 ml terc- butanollal készített oldatát 4 ml ecetsavval és 1 ml vízzel felhígítjuk. Az oldatot jégfürdőbe hűtve, keverés közben 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 5 g cinkport. Az elegyet további 30 percen keresztül 0 C°-on keverjük, és 70 ml telített, vizes nátirumklorid-oldatba szűrjük. A maradékot metilénkloriddal utánamossuk és a szürlet vizes fázisát ugyanazzal az oldószerrel extraháljuk. A szerves extraktumokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 10 g savasra mosott szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, először 9:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel előmossuk, majd ugyanezzel az oldószer eleggyel és 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk színtelen olajszerű anyag alakjában a 3-hidroxi-2,2-dimetil- 6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)- penamot. Ezt éter és pentán elegyébó'l átkristályosítjuk, olvadáspont 106-110 C° (zsugorodás 100 C°-tól), [ajf,0 :,±115°±1° (c: 0,858 kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: M 0,53 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter elegyben, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,91, 3,04, 5,64, 5,84,6,68, 7,33 és 8,64 M-on. 0,08 g 3-hidroxi-2,2-dimetü-6-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)-penam 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on összekeverjük 0,38 g nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készített oldatának 0,13 ml-ével. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 csepp ecetsav-14
