163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
25 163845 26 to]- azetidin-2-ont amorf és vékonyrétegkromatográfiásan tiszta termék alakjában 9:1 arányú metilénklorid-ecetsavas metilészter eleggyel eluáljuk és benzolból liofilizáljuk. A liofilizátumot nagy vákuumban 20 órán keresztül szobahőmérsékleten szárítjuk, |c*|}> -3°il° (c: 1,097 kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél) Rf: 0,24 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1) és Rf: 0,78 (kloroform-aceton 2:1), infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 2,91, 5,61, 5,64 (váll), 5,93, 6,62, 7,22, 8,08, 10,00 és 12,25 M-on. 3,2 g glioxilsav-terc-butilészter-hidrát 80 ml toluollal készített oldatát a víz eltávolítása céljából térfogatának felére bepároljuk és lehűlés után összekeverjük 0.880 g 3(?-(N-fenilacetilamino)-4ít- (2-(2,2,2-triklóretoxi- karbonil-oximetil)-2-propümerkaptoJ-azetidin-2-onnal. Ezután a reakcióelegyet 4,5 órán keresztül 90 C°on melegítjük, majd lehűlés után 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük, 3:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk az u-hidroxi-a; 2-oxo-30- (N-fenilacetilamino)-4(3- |2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloximetil)-2- propilmerkapto|l-azetidü-a-hidroxi-ecetsavas terc-butilésztert, amelynek Rf-értéke vékonyrétegkromatogramon (szilikagél) 0,36 (benzol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer), a termék egységes, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozhatunk. 0,932 g a-hidroxi-a-f2-oxo-3(S- (N-fenilacetil-amino)-4(3-Ü2-(2,2,2-zríklóretoxi-karbonil- oximetil)-2-propilmerkapto)- 1-azetidinil'-ecetsavas terc-butilészter 18 ml 1:1 arányú dioxán- tetrahidrofurán eleggyel készített, -1U C-ra hűtött oldatát összekeverjük, 0,366 ml piridinnel, majd 0,328 ml tionilklorid 10 ml 1:1 arányú dioxán-tetrahidrofurán elegy oldatával. A reakcióelegyet egy órán keresztül 0 C°-on, majd egy további órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a keletkező' csapadékot kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. Az olajszerű maradékot, amely az a-klór-a[2-0X0-3(3- (N-fenüacetüamino)-4(3- [2-(2,2,2-triklóretoxikarbonil-oximetil)- 2-propilmerkapto]- 1-azetidinil'-ecetsavas terc-butilésztert tartalmazza, kétszer 50 ml benzollal szárazra pároljuk, majd 20 ml dioxánban felvesszük és 17 órán keresztül 55 C°-on melegítjük 0,769 g trifenilfoszfinnal és 0,122 ml ptridinnel. Lehűlés után a reakcióelegyet diatomaföld-preparátumon átszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. Sötétbarna színű olajszerű maradékot kapunk, amelyet 25-szörös mennyiségű szilikagélen kromatografálunk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes a-^2-oxo-3<3- (N-fenilacetilamino)- 4(3-|2-(2,2,2-triklóretoxi-karDonü-oximetü)- 2--p rop ilmerkapto]- 1-azetidinil- -a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert ecetsavas etilészterrel eluáljuk, vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,16 (benzol-ecetsavas etüészter 1:1), infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 3,45, 5,68, 5,96, 6,14, 6,63 M-on, ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): utolsó abszorpció 220 m/u-on. B. 2,625 g penicillin-W 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés és -10 C°-ra való hűtés közben összekeverjük 2 ml trietilamin tetrahidrofuránnal készített 10 ml-es oldatának 5,31 ml-ével. Ezután lassan hozzáadunk -10 C°-on 3,6 ml-t 2 ml klórhangyasavas etilészter tetrahidrofuránnal készített 10 ml-es oldatából, és az elegyet az adagolás befejezése után 90 percen keresztül -10 - -5 Cc -on keverjük. A reakcióelegyet 0,51 g nátriumazid 5.1 ml vízzel készített oldatával kezeljük, 30 percen keresztül 0-5 C°-on keverjük és 150 ml jeges vízzel felhígítjuk. Metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és 25 C°-on csökkentett nyomáson bepároljuk, így az amorf penicillin-W-azidot gyengén sárgás színű olajszerű anyag alakjában kapjuk, infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 4,70, 5,61, 5,82 (váll), 5,93, 6,26, 6,71, 8,50 és 9,40 M-on. 2,468 g penicillin-W-azid 30 ml benzollá készített oldatát 30 percen keresztül 70 C°-on melegítjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így tiszta 3-izocianáto-2,2-dünetil- 6- (N-feniloxiacetüamino)-penamot kapunk, infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,46, 5,59, 5,93, 6,26, 6,62, 6,70, 7,53, 8,28,8,53, 9,24 és 9,40 M-on. A 3- izocianáto- 2,2-dimetil-6(N-feniloxiacetil-amino)-penam fenti oldatát összekeverjük 2 ml 2,2,2-triklóretanol benzollal készített 10 ml-es oldatának 3,4- ml-ével, és a reakcióelegyet 95 percen keresztül 70 C°-on tartjuk. Az 5 oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml savasra mosott szilikagél-kolonnán tisztítjuk. A melléktermékeket 300 ml benzollal és 300 ml 19:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel kimossuk, és a tiszta 2,2-dimetil-6- (N-fenUoxíacetilamino)-3- (N-2,2,2-triklóreto._ xi-karbonüamino)-penamot 960 ml 9:1 arányú benzol-ecetsavas etüészter eleggyel eluáljuk. A termék 169-171 C°-on olvad (bomlás), (a]fo°: * 83° (c: 1,015 kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,5 1:1 arányú benzol-ecetsavas etüészter elegyben, infravörös abszorpciós ._ spektrum (metüénkloridban): jellegzetes . sávok 3,05, 5,62, 5,77, 5,93, 6,27, 6,62, 6,70, 8,30, 9,23 és 9,50 M-on. 3 g kristályos 2,2-dimetü- 6-(N-feniloxiacetil-amino)-3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonüamino)-penam 65 ml 90%-os vizes ecetsavval és 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát __ 20 perc alatt, jeges hűtés közben összekeverjük 32,6 g cinkporral és az elegyet 20 percen keresztül leverjük. Ezután a cink feleslegét kiszűrjük és a szűrési maradékot benzollal mossuk. A szürletet felhígítjuk 450 ml benzoUal, telített vizes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkenje tett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 g savasra mosott szüikagél-oszlopon tisztítjuk. 100 ml benzoüal és 400 ml 9:1 arányú benzol-ecetsavas-etilészter eleggyel eluáljuk, apoláris termékeket kapunk. 100 ml 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel kimossuk a kündulási anyagot és további T- 500 ml 4:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel és 200 ml 2:1 benzol-ecetsavas etüészter eleggyel kapjuk a 3-hidroxi-2,2-dimetil-6- (N-fenüoxiacetilamino)-penamot, amely hidrát alakjában spontán kikristályosodik és vízzel telített éterrel végzett triturálás után nem élesen 62-85 C° tartományban „ olvad. Ha kromatografált, azonban nem kristályos 2,2- dimetü-6-(N-fenüoxiacetilamino)- 3-(N-2,2,2-triklóretoxi- karbonilamino)-penamot használunk és híg ecetsavban dimetilformamid hozzáadása nélkül redukáljuk, és híg ecetsavban ._ dimetüformamid hozzáadása nélkül redukáljuk, tiszta terméket kapunk, amely 62-70 Cc -on olvad, vékonyrétegkromatogram (szüikagél): Rf: 0,35 1:1 arányú benzolecetsavas etüészter elegyben, infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 2,93, 3,09, 5,65, 5,96, 45 6,29,6,65,6,75,8,57,9,27, 10,00 és 11,95 M-on. 0,18 g 3-hidroxi- 2,2-dimetil-6-(N-fenüoxiacetü-amino)-penam-hidrát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on összekeverjük nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készített oldatának 0,3 ml-ével. Az elegyet 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd 12 csepp ecetsav hozzáadásával pH-jái -v 4-re állítjuk be és 50 ml metilénkloriddal felhígítjuk. A szerves oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, a vizes mosófolyadékokat metüénkloriddal visszamossuk és az egyesített szerves oldatokat szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot metüénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 4(3-(2-hidroximetil- 2-propümerkapto)- 3(3- (N-feniloxi-acetüamino)-azetidin-2-ont kapunk, amely ismételt átkristályosítas után tualaku kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 156-157 C°, la\ly : * 130°±1° (c: 0,708 kloroformban), infravörös abszorpciós spektrum (metüénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,46, 5.59, 5,93, 6,26, 6,62, 6,70, 7,53, 8.28, 8,53, 9,24 és 9,40 M-on. 0,4 g 4(3- (2-hidroximetü- 2-propilmerkapto)-30- (N-fenil-65 oxiacetüamino)-azetidin-2-on és 0,52 g 2,2,2-triklóretoxi-karbonilklorid 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben, 0 C°-on lassan összekeverjük 0,6 ml piridin 4 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az adagolás befejezése után az elegyet három órán keresztül 70 keverjük, majd 100 ml metüénkloriddal felhígítjuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzollal, valamint 9:1 és 4:1 arányú benzol-ecetsavas etüészter elegyekkel kimossuk a melléktermékeket, amely főképpen bisz-2,2,2-• 75 -triklóretükarbonát. A 3(3- (N-fenüoxiacetilamino)- 4(3-[2-13
