163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
23 163845 24 5. példa 0,562 g a-Í2-oxo-3(3-fenilacetil-amino-4j3-[2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propiltio]- l-azetidinil'-a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilészter 20 ml 9:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített keverékét összekeverjük 4 g cinkporral, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a cinkről leszűrjük acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 300 ml ecetsavas etüészterben, a szerves oldatot kétszer 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így nyerstermékként 0,438 g a-[4ß-(2-hidroxipropiltio)-2-oxo-3<3-f e n i I ace t i I -am i n o -1 -azetidinil]-űi-trifenilfoszforanUídén-ecetsavas terc-butilésztert kapunk. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rí: 0,38 (toluol-aceton 1:1 rendszer): infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 3,44, 5,86, 6,17, és 6,75 M-on. 6. példa 0,105 g ofS 40-[3-fluor-2-(2,2,2-triklóretoxi-karboniloxi)-propiltio]- 2-0x0-30- fenilacetilamino-l-azetidinil--a-trifenilfoszforanüidén-ecetsavas terc-butilészter 10 ml 9:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített keverékét 1 g cinkporral kezeljük, miközben 45 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk és diatomagöld készítményen keresztül szűrjük. Acetonnal mossuk, a szűrletet bepároljuk és ecetsavas etilészterben felvesszük. A szerves oldatot vizes nátrium hidrogénkarbonátoldattal és telített nátríumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 0,105 g maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél: toluol-aceton 1:1 rendszer). Az ultraibolya fényben láthatóvá tett 0,5 Rf-értékű sávot lekaparjuk és 9:1 arányú aceton-metanol eleggyel extraháljuk. Ezután leszűrjük, bepároljuk, így 0,0534 g a-[4ß(3-fluor-2-hidroxi-propütio)- 2-oxo- 30-fenilacetilaminol-azaetidinil]-a-trifenUfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert kapunk, amely az ultraibolya abszorpciós spektrumban (metilénkloridban) az alábbi jellegzetes sávokat mutatja: 3,00, 3,44, 5,67, 5,85, (széles), 6,21,6,71 és 7,30 MAz előző példákban alkalmazott kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő. A: 15 ml szulfonsav- típusú ioncserélőt (tí* -ciklusú)-5ml trietilamin 100 ml vízzel készített oldatával kezelünk, így az ioncserélőt trietüammónium-sóvá alakítottuk, az oszlopot 300 ml vízzel semlegesre mossuk, 2 g penicillin-G nátriumsó 10 ml vízzel készített oldatával kezeljük, majd vízzel eluáljuk. 45 ml térfogatú részt elveszünk és 0,01 Hgmm nyomáson liofilizáljuk. Az így kapott nyers penicillin-G trietilammóniumsót metilénkloridban feloldunk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott penicillin-G trietilammóniumsó 40 ml metilénklorid és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát -10 C°-ra hűtjük és keverés közben lassan összekeverjük 2 ml klórhangyasavas etilészter tetrahidrofuránnal készített 10 ml-es oldatának 2,9 ml-ével. A reakcióelegyet 90 percen keresztül -5-0 C°-on keverjük, majd összekeverjük, 0,395 g nátriumazid 4 ml vízzel készített oldatával és az elegyet 30 percen keresztül-5-0 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml jeges vízzel felhígítjuk és háromszor 75 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. így amorf penicillin-G-azidot kapunk: infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,05, 4,71, 5,62, 5,80, 5,94, 6,69 és 8,50 M-on. 1,72 g penicülin-G-azid 30 ml benzollal készített oldatát összekeverjük 1,5 ml 2,2,2-triklóretanollal, és 25 órán keresztül 70 C°-on keverjük. Az első 15 percben szabályos nitrogénfejlődést figyelünk meg és néhány óra múlva a termék leválik az oldatból. Keverés közben felhígítjuk 60 ml hexánnal, lehűtjük, és 15 perc múlva szűrjük. A szűrési maradékot 2:1 arányú benzol-hexán eleggyel és hideg éterrel mossuk. így tiszta 2,2-dimetil-6-(N-fenil-acetilamino)-3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penamot kapunk, amely 223-223,5 C-on olvad: (a]20 '172°. (c: 1,018 etanolban): infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sváok 3,04, 5,61, 5,77, 6,97,6,70, 8,30, 5 9,17, 9,62, és ll,85M-on. A terméket előállíthatjuk oly módon is, hogy 0,03 g penicillin-G-azidot 2 ml benzolban 20 percen keresztül 70 C°-on melegítünk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-fenil-10 acetilamino)-penamot kapunk, amelynek infravörös abszorpciós spektruma (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,06, 4,48, 5,62, 5,96 és 6,70 M-on, ezt 2,2,2-triklóretanollal hozzuk reakcióba, így a kívánt 2,2-dimetil-6-(N-fenilacetilam ino)- 3-(N- 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penamot 15 kapjuk. 2,49 g 2,2-dimetíl- 6-(N-fenilacetilamino)-3-(N-2,2,2-triklóretoxi-karbonil-amino)-penamból 50 ml dímetilformamiddal 25 ml ecetsavval és 5 ml vízzel szobahőmérsékleten oldatot készítünk, majd 0 Cc -ra hűtjük és keverés közben 10 20 perc alatt részletekben összekeverjük összesen 25 g cinkporral. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük majd 500 ml telitett vizes nátriumklorid-oldatba szűrjük és a szűrési maradékot 25 ml ecetsavval kimossuk. A szűrletet háromszor 300 ml benzollal extraháljuk, a szerves extraktu-25 mokat vízzel, hígított vizes nátriumhídrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, egyesítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 45 g savasra mosott szilikagélen kromatografáljuk. 100 ml-es frakciókat veszünk el, rmmellett 300 ml benzollal, 300 ml 9:1 arányú, 500 ml 4:1 arányú, 600 30 ml 2:1 arányú és 200 ml 1:1 arányú benzol-ecetsavas etilészter eleggyel és 100 ml ecetsavas etilészterrel mossuk ki. A nyolcadik és kilencedik frakciók kristályos kiindulási anyagot tartalmaznak, míg a 3-hidroxi-2,2-dimetil-6- (N-fenilacetUaminoj-penamot a 11-15. frakciókból kapjuk színtelen 35 olajszerű anyag alakjában, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 3,05, 5,64, 5,99, 6,70 és 9,28 M-on. 0,3 g 3-hidroxi- 2,2-dimetil- 6-(N-fenilacetilamino)-penam 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C°-on 0,38 g 40 nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készített oldatának 0,5 ml-ével kezeljük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0 C°-on keverjük, majd 20 csepp ecetsavval megsavanyítjuk és 50 ml metilénkloriddal felhígítjuk. A szerves oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 45 maradékot benzolból átkristályosítva kapjuk a 43-(2-hidroximetil- 2-propilmerkapto)-3í3- (N-fenilacetilamino)-azetidin-2-ont, amely 129-129,5 C°on olvad: \a]2a - l°tl° (c:0,984 kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolgQ ban): A^ax : 252 m>i (e a : 170)258 mM (e :200) és 265 IHM <f 150), ínlravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok metilénkloridban 2,75, 2,92, 5,61, 5,97, 6,23, 6,62, 6,68 (váll) és 9,48 M-on és ásványolajban 3.12, 3,18 (váll), 3,23, 5,62, 5,75, 6,08, 6,23, 6,42, 8,02. és 9,45 M-on. vékonyréteg-55 kromatogram (szilikagél): Rf: 0,10 (kloroform-aceton 4:1) Rf: 0,33 (kloroform-metanol 19:1) és Rf: 0,63 (kloroform-metanol 9:1). 1,55 g 4/3- (2-hidroximetil- 2-propilmerkapto)- 3(3- (N-fenilaeetilamino)-azetidin-2-on és 1,42 g klórhangyasavas 2,2,2-50 -triklóretilészter 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 C"-ra hűtjük, és keverés közben három perc alatt összekeverjük 0,81 ml abszolút piridin (0,79 g) 10 ml a bszolut tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az adagolás befejezésekor a hőmérsékletet körülbelül 20 C°-ra hagyjuk 65 emelkedni, és a reakcióelegyet két órán keresztül tovább keverjük. Ezután 150 ml metilénkloriddal és 40 ml vízzel felhígítjuk, kirázzuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 50 ml metilénkloriddal mossuk és az egyesített szerves fázisokat pedig kétszer 30 ml vízzel mossuk, magnézi-70 umszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert lepároljuk. A maradékot 165 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 19:1 arányú metilénklorid-ecetsavas metilészter eleggyel kimossuk a bisz- (2,2,2-triklóretil)karbonátot és 2,2,2-triklóretanolt, a 3í3(N-fenilacetilamino).75 -4í3-[2-(2,2,2- triklóretiloxi-karboniloximetil)-2-propílmerkap-12
