163818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-propiono-2',6'-xilidid előállítására,antiaritmiás hatás
3 163818 4 rendszerint 0,1—10%-a a gyógyszerkészítménynek, például oldható savaddiciós sója vizes oldatának, noha szilárd készítményekben, például tablettákban vagy kapszulákban a hatóanyag a tabletta vagy kapszula 100 s%-ig terjedő részét is kiteheti. 100—200 mg hatóanyagot tartalmazó perorális bevételre szánt gyógyszerkészítmények a bázisból vagy savaddiciós sójából és egy poralakú hordozóból keveréssel állíthatók elő. Ilyen hordozó például a tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, amilopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin lehet. A készítmény tartalmazhat csúsztatókat, például magnézium- vagy kalciumsztearátot, Carbonwaxot vagy más polietilén-glikolviaszokat tabletták vagy kúpok alakjában, és be lehet vonva adott esetben arabmézgát, zselatint, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazó cukorréteggel, vagy bevonható egy könnyen illó szerves oldószerben oldott lakkal. A bevonatokhoz színező anyagok adhatók. A hatóanyagot lassan leadó tabletták készíthetők, amelyek váltakozva hatóanyagból és lassan oldódó bevonatból levő rétegekből állnak. A hatóanyag zsíros és viasszerű anyagokból készült lassan oldódó tablettákba is belefoglalható, vagy egyenletesen eloszlatható egy tablettában vagy egy fiziológiailag iners oldhatatlan műgyantában (3 317 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Lágy zselatinkapszulák például zselatin és glicerin keverékéből készülhetnek, és a hatóanyag és egy növényi olaj keverékét tartalmazhatják. Kemény zselatinkapszulákban a hatóanyag poralakú hordozókkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, aminopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, továbbá magnéziumsztearáttal vagy sztearinsawal alkotott szemcsék alakjában lehet. A kapszulák 100—250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a bázis vagy savaddiciós sója alakjában. Parenterális alkalmazásra a hatóanyag vízben oldható, farmakológiailag elfogadható savaddiciós sójának adott esetben stabilizálószert és/vagy pufferanyagot tartalmazó vizes oldata használható. Az oldat izotonikussá tehető nátriumklorid hozzáadásával. Az ilyen oldatok 100-250 mg 2-amino-propiono-2',6'xilididet, illetve valamilyen savaddiciós sóját tartalmazhatják egységadagonként. A 2-amino-propiono-2',6'-xilidid szívaritmiát megszüntető képességét egereken és kutyákon próbáltuk ki. Az egerekkel végzett kísérleteket J. W. Lawson [J. Pharm. Exp. Therap. 160, 22-31 (1968)] módszerének egyik módosulata szerint végeztük. Ez a módszer azon alapul, hogy ha egy éber, kezeletlen egeret kloroformgőznek teszünk ki, akkor a lélegzése hamar megszűnik, és egyidejűleg elektrokardiográfiailag és vizuálisan megfigyelhető a szívkamrák fibrillációja. Ha az egeret a kloroformnak való kitétele előtt ismert antiaritmiás szerekkel kezeljük, akkor lélegzésének megszűnte nem jár fibrillációval. Tíz 18—25 g súlyú nőstény svájci albino egeret (HAM/ICR) előkezeltünk egy adag (mintegy LDo.i, ezer közül egyet megölő adag) 2-amino-propionó-2~', 6'-xilididdel 10, 20, 40, 80, illetve 160 perccel egy vattát és 50 ml kloroformot tartalmazó 2 literes 5 hengerpohárba való helyezésük előtt. Közvetlenül a lélegzésük megszűnte után az egereket kivettük a pohárból, felnyitottuk a mellkasukat, és megvizsgáltuk, hogy a szívük ventrikulárisan fibrillál-e. Ezután elektrografikusan megállapítottuk a szívritmus jelle-10 gét. Ha nem észleltünk fibrülációt, a szivet megérintettük csipesszel. A szivet fibrillálónak tekintettük, ha a szívkamra falán finom rezgőmozgás mutatkozott, és legalább 5 másodpercig fennmaradt a mellkas felmetszése vagy mechanikus ingerlés után. Ventrikuláris 15 fibrilláció hiányát állapítottuk meg azoknál az állatoknál, amelyeknél ilyen műveletek után a szívmozgás koordinált volt. Az 1. táblázatban feltüntetjük a lidokain, a kinidin, a prokainamid és a 2-amino-propiono-2',6'xilidid 20 hatását. A 2-arnino-propiono-2',6'-xilididet kutyákon is kipróbáltuk az A. S. Harris: „Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions" [Circ. 1, 1318-1328 25 (1950)] cikkében leírt módszer szerint. A kutyákat elaltattuk, a szívüket felfedtük, és a bal oldali koszorúér elülső leszálló ágát két fokozatban lekötöttük. A mellkast zártuk, és hagytuk, hogy a kutya magához térjen. Az ilyen műtét utáni 2-3 napon az 30 elektrokardiogramokon ventrikuláris aritmia mutatkozott, és az ilyen aritmiát ismert antiaritmiás szerek megszüntették. [B.B. Clark és J. R. Cummings, Ann. New York Acad. Sei. 65, 543-551 (1956)]. A 2-amino-propiono-2',6'-xüidid hatásának kipró-35 bálására anesztetizálatlan kutyákat vászonhevederrel alátámasztottunk, és intravénásán vagy perorálisan beadtuk a gyógyszert. A gyógyszer hatását elektrokardiografikusan, kardiovaszkulárisan és másképp vizsgáltuk. A kísérletből kitűnt, hogy az intravénásán 40 beadott adagok határozottan elnyomták a ventrikuláris aritmiát, és káros tünetek nem voltak észlelhetők. Más kutyáknak perorálisan adtuk be a gyógyszert, és így is a ventrikulárisan aritmi a határozott elnyomását észleltük. 45' A 2. táblázatban összefoglaltuk a perorális kezelés hatásait. Anesztetizálatlan kutyák reakcióját lidokain és 2-amino-propiono-2',6'-xüidid intravénás infúziójára a koszorúér lekötése utáni napon a 3. táblázatban adjuk 50 meg. A beadási terv a következő volt: 1. óra: 15 mg/kg/óra, 2. óra: 30 mg/kg/óra, 3. óra: 60 mg/kg/óra. Az infúziót megszakítottuk a toxicitás első jelére a hányást kivéve. A 2-amino-propiono-2',6'-xilidid antiaritmiás hatása váratlan. A lidokainhoz képest igen 55 gyenge helyi érzéstelenítő hatása van. Ennek kimutatására 20—20 ml 2-amino-propiono-2',6, -xilidid és lidokain oldatot in vitro összehasonlítottunk béka faridegére gyakorolt hatásuk tekintetében Camougis és Takman módszere szerint [A. Schwartz, „Methods 60 of Pharmacology", Appleton-Centuro-Crofts, New
