163818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-propiono-2',6'-xilidid előállítására,antiaritmiás hatás
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 27. (AA-709) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. VII. 28. (167,031) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. II. 8 163818 Nemzetközi osztályozás-C 07 c 103/50 Feltalálók: BOYES Robert Nichol vegyész, Auburn, i, DUCE Benjamin Randall vegyész, Westborough, •; SMITH Emil Richard vegyész, Shrewsbury, i BYRNES Eugene William vegyész, Holden, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Astra Pharmaceutical Products Inc. cég, Worcester, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-amino-propiono-2',6'-xilidid előállítására A találmány tárgya eljárás az I képletű új 2-aminopropiono-2',6'-xilidid (a-amino-propionil-2,6-dimetilanilid) és savaddiciós sói előállítására. Amióta a koszorúérrel kapcsolatos tüneteket intenzíven figyelik, nagy gondot fordítanak a ventriku- 5 láris extraszisztolék és más szívaritmiák kezelésére. Nem ismeretes teljesen kielégítő gyógyszer az ilyen aritmiák tartós elhárítására. E célra kinidint, prokainamidot, propranolol és difenilhidantoint alkalmaztak, de ezeknek nemkívánatos mellékhatásaik vannak. 10 Bizonyos aminopropán-fenoxiszármazékokat is tanulmányoztak, de hatásuk a központi idegrendszerre hasonló a difenühidantoinéhoz [Proc. Brit. Pharmacol. Soc. 39, 183P (1970)]. Az említett vegyületeken kívül más antiaritmiás tulajdonságú gyógyszerkészít- 15 menyek is vannak. Például a helyi érzéstelenítő hatású xilokain (lidokain), kémiai nevén 2-dietilamino-aceto-2',6'-xilidid is antiaritmiás gyógyszer, és alkalmas intravénás vagy intramuszkuláris befecskendezésre [P. I. Parkinson és munkatársai Brit. Med. J. 2, 29-30 20 (1970) és The Marck Index, 8. kiadás (1968), 618. oldal], de az,elérhető vérbeli hatóanyagszint alacsony, úgyhogy nem alkalmas perorális beadásra [Eisinger és Hellier, Lancet 1969II, 1303 és Boyes és munkatársai, Clin. Pharmacol. Therap. 12, 1. szám, 105-116 25 (1971)]. A lidokaint perorálisan beadva a hatóanyag nagy része elvész, valószínűleg a májban, amelyen a gyógyszernek át kell mennie közvetlenül a bélcsatornából való felszívódása után. A lidokainnal elérhető vérszint rövid időtartamú, és ezért a lidokain alkal- 30 163818 matlan tartós védelemre. Ismeretes továbbá, hogy bizonyos 2-aminotetralinoknak antiaritmiás tulajdonságaik vannak [D.M. Graeff és munkatársai J. Med. Chem. 14, 60-62 (1971)]. A találmány szerint előállítható 2-amino-propiono-2',6'-xilididnek és farmakológiailag elfogadható sóinak az a sajátsága, hogy perorálisan beadva viszonylag magas szinttel jelennek meg a vérben. A magas vérszint időtartama is viszonylag hosszú. A 2-amino-propiono-2',6'-xilidid előállítására egy 2-halogén-2',6'-propiono-2',6'-xilididnek alkohol és vizes ammóniaoldat elegyével készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten mechanikus keverés közben gáznemű ammóniával telítjük. Farmakológiailag elfogadható sójának előállítására az I képletű bázist a megfelelő savval reagáltatjuk. A 2-amino-propiono-2',6'-xilidid farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói például a hidroklorid, a foszfát és a szulfát, továbbá a szukcinát, a tartarát és a metánszulfonát. A klinikai gyakorlatban a találmány szerint készült vegyületeket a hatóanyagot a szabad bázis vagy egy farmakológiailag elfogadható sója, például kloridja alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények formájában perorálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagon kívül farmakológiailag elfogadható szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozót tartalmazhat, vagy a hatóanyag emészthető kapszulába lehet zárva. A hatóanyag 1
