163804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexilkarbamidok előállítására

163804 5 . 6 640-643 (1969)] a hexokináz-módszerfer(glukóz átalakítása ATP-vel glukőz-6-foszfáttá, majd redukció glukóz-6-foszfát-dehidrogenázzal glukonát-6--foszfáttá, és az egyidejűen NADP-ből keletkező NADPH2

mérése fotometrikusan 334 mju-nál). Az A-F vegyületek nátriumsójának akut intravénás toxicitását tiz-tiz 18-25 g-os éber fehéregerekből álló csoportokonhatároztuk meg. Az anyagokat 16 óra óta éhező állatoknak adtuk be. Minden vegyületet legalább négy adagolásban vizsgáltunk adagonként 10 állaton. Ebből a célból a nátriumsókat 0,01 n nátriumhidroxid oldatban oldottuk, és a farokvénába injektáltuk. A DL^et, vagyis azt : az adagot, amelynél intravénás beadás esetén az állatok 50%-a 7 nap alatt elpusztult, Lichtfield és Wilcoxon módszere szerint határoztuk meg. A következő táblázatban közöljük a talált értékeket: i Adag Maximális LD5Q, mg/kg . mg/kg vércukor- intravénáperorálisan csökkenés, san % Készül 0,41 g (1,0 mmól) 2-(2-p-klórfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolm-7-szulfonamid-nátriumsóból és 0,14 g (1,0 mmól) ciklohexil-karbamidból. Olvadáspontja 110-115°. A nátriumsó olvadáspontja 227-231° (bomlik). b) l-[2-(2-p-Brómfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil] -3-ciklohexil-karbamid-nátriumsó Készül 0,49 g (1,1 mmól) 2-(2-prbrómfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamid-nátriumsóból és 0,16 g (1,1 mmól) ciklohexil-karbamidból. Olvadáspontja 221-225° (bomlik). c) l-[2-(2-p-Metilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfoniQ -3-ciklohexil-karbamid-nátriumső Készül 0,37 g (1,0 mmól) 2-(2-p-metilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-7-szulfonamid-nátriumsóből és 0,14 g (1,0 mmól) ciklohexil-karbamidból.01vadáspontja 223-226° (bomlik). d) l-[2-(2-p-Trifluormetil-fenil-propionil)-l,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfoniQ.-3-•ciklohexil-karbamid-nátriumső Készül 0,22 g (0,5 mmól) 2-(2-p-trifluormetilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7--szulfonamid-nátriumsóból és 0,07 g (0,5 mmól) ciklohexil-karbamidból. Olvadáspontja 226-229° (bomlik). 2. példa l-[2-(2-Fenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonif]-3-ciklohexil-karbamid 0,40 g (1,1 mmól) 2-(2-fenil-propionil)-l,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamid-nátriumsót 9 ml vízmentes dimetilformamidban 0,18 g (1,1 mmól) ciklohexil-karbaminsavkloriddal 16óra hoszszat 0°-on keverünk. Hig sósavval való savanyitás után kloroformmal extraháljuk. A kloroformos bepárlási maradékhoz kevés etanolt adunk. A kikristályosodó szulfonilkarbamidot (op. 194-196°) leszlvatjuk. Az anyaghoz etanolban oldott egyenértéknyi nátriumetilátot adva a nátriumsót kapjuk. Olvadáspontja 256-262° (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) l-|2-(2-p-Klórfenil-propionil)-l,2,3,4-tétrahidro-izokinolin-7-szulfonil] -3-ciklohexil-karbamid Készül 0,40 g (1,0 mmól) 2-(2-p-klórfenil-propionil)-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamid-nátriumsőból és 0,16 g (1,0 mmól) ciklohexil-karbaminsavkloridból. Olvadáspontja 110-114°. A nátriumsó olvadáspontja 228-231° (bomlik). A 0,62 16 328 B 0,62 18 270 C 0,62 16 283 D 0,62 28 290 F 10,0 20 400 A találmány szerint előállítható vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló 2-- acetil- 7 - amino-1,2,3,4- tetr ahidro- izokinolint Meerwein és munkatársai írják le a Chem. Ber. 90, 841 (1957) közleményükben. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-[2-(2-Fenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfoniy -3-ciklohexil-karbamid 0,53 g (1,45 mmól) 2-(2-fenil-propionil)-l,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamid-nátriumsőt és 0,21 g (1,45 mmól)ciklohexilkarbamidot együtt 15 percig 190°-on melegítünk. Lehűtés után hozzáadunk 2 n sósavat, kloroformmal extraháljuk.és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgél-oszlopon benzol és jégecet 90:6 arányú elegyével kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 195-197° (etanolból). Analóg módon állitjuk elő a következő vegyületeket: a) l-[2-(2-p-Klórfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil] -3-ciklohexil-karbamid 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3