163804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-(2-propionil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil)-3-ciklohexilkarbamidok előállítására

163804 3 4 d) , Egy VI általános képletli szulfonilizociariátot -ebben a képletben Rj a fenti jelentésű - ciklohexilaminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például benzolban az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzíik. A reakció során a ciklohexilamin egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. e) Egy VII általános képletli izokarbamidot - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és R3 előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenilcsoportot jelent - savval reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes oldószerben, például viz és dioxán elegyében, és sav, például tömény sósav jelenlétében, amely oldószerként is szolgálhat, 20 C° és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzíik. f) Egy VIII általános képletli szulfonsavhalogenidet - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű,és Hal klór- vagy brómatomot jelent - a K képletü parabánsav-származékkal reagáltatunk, majd a reakciőterméket hidrolizáljuk. A reakciót célszerűen vizmentes oldószerben, például benzolban vagy toluolban, és szervetlen vagy tercier szerves bázis, például trietilamin jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például a használt oldószer forráspontján végezzük, és a parabánsav kapott szulfonilvegyűletének hidrolízisét savasán vagy lúgosán hajthatjuk végre. Ha a hidrolízist enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten végezzük, akkor egy X általános képletü közbülső vegyületet kapunk - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű - amelyet utólag például magasabb hőmérsékleten teljes hidrolizisnak vetünk alá. g) A XI képletü szulfonilkarbamid-származékot vagy sóját egy XII általános képletü vegyülettel reagáltatjuk - ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és Z hidroxilcsoportot vagy alkoxi-, aciloxivagy aminocsoportot vagy adott esetben in situ képzett reakcióképes csoportot, például halogénatomot jelent -. A reakciót adott esetben oldószerben, például toluolban, piridinben, dimetilformamidban vagy alkoholban, és célszerűen 0 és 200 C° között végezzük. Ha Z hidroxilcsoportot jelent, akkor a reakciót előnyösen valamilyen aktiváló vagy vizelvonő szer, például diciklohexilkarbodiimid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid.foszfortriklorid vagy tionilklorid jelenlétében hajtjuk végre. Az a)-g) eljárásváltozatokkal kapott I általános képletü vegyületeket kivánt esetben átalakíthatjuk alkáli- és földalkáli sóikká. Az a)-g) eljárás változatokban használt kiindulási anyagok részben ujak, és ismert módon állíthatók elő. így például egy II általános képletü szulfonamidot az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamidnak, amelyet egy 2-acil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonamid hidrolízisével állítottunk elő, egy megfelelő savhalogeniddel vagy egy VIII általános képletü szulfonsavhalogenidnek am1-móniával való reakciójával állithatunk elő. Egy VIII általános képletü szulfónsavhalogenidet egy megfelelő 2-acil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin szulfoklórozásával készíthetünk, vagy a megfelelő2-acil-7--amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból, illetve sójából, módosított Sand meyer-reakcióval [Chem. Ber. 90, 841 (1957)]. Egy IV általános képletü vegyület például egy II általános képletü vegyületnek alkalmas bázis jelenlétében egy megfelelő szénsavszármazékkal való reakciójával vagy egy VI általános képletü szulfonilizocianátnak alkohollal, ti óllal, primer vagy szekunder aminnal való reakciójával állitható elő. Egy VI általános képletü szulfonilizocianát előállítására például egy II általános képletü szulfonamidot foszgénnel reagáltatunk. Egy V általános képletü szulfonilizotiokarbamidot például egy II általános képletü szulfonamidnak, előnyösen alkálisójának ciklohexllizotioizocianáttal való reakciójával, majd adott esetben ezt követő alkilezésével kaphatunk. Egy VII általános képletü vegyület előállítására például egy VIII általános képletü szulfónsavhalogenidet egy megfelelő O-alkilezett izokarbamiddal reagáltatunk alkalmas bázis jelenlétében. A XI képletü vegyület előállítására egy 2-acil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7- szulfonamidot, előnyösen ennek egy alkálisóját ciklohexllizocianáttal reagáltatjuk, majd az acilcsoportot hidrolitikusan lehasitjuk. Megvizsgáltuk az A l-J2-(2-fenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-rizokinolin-7-szulfonil] -3-ciklohexil- karbamid, B l-|2-(2-p-klőrfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonil] -3-ciklohexil- karbamid, C l-[2-(2-p-brómfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-7-szulfonií]-3-ciklohexil-karbamid, D l-|2-(2-p-metilfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro- izokinolin- 7- szulfotiií] -3- ciklohexil-karbamid és E l-[2-(2-p-trifluormetilfenil-propionil)-l ,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-7-sizulfonií] -3--ciklohexil-karbamid és összehasonlításul az F N-(4-klórbenzolszulfonil)-N' -n-propil-karbamid vegyületek nátriumsójának vércukorcsökkentő hatását. Átlag 180 g sulyu megetetett him patkányokon perorális beadás után megállapítottuk a maximális vércukorcsökkenést százalékban. Az A-F anyagok nátriumsóját metilcellulózban szuszpendáltuk, szondával perorálisan beadtuk, és a vércukor meghatározására óránként 20u,lvért vettünk a farkukból. A glukóz tartalmaz automatikusan határoztuk meg Technicon- Autoanalizátorral [u. Harding és G. Heinzel, Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. J7, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2