163799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,18-dimetil- 5alfa-androszt-1-én-3-on származékok előállítására

163799 3 A nitrdgén-lén&sítáát mindegyik módszer esetén előnyösen inert védőgáz, így például nitrogén vagy argon jelenlétében végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük nemkívánt bomlási termékek képződését. : Egy másik eljárásváltozat szerint valamely III általános kópletű l*-íiidrÓxi-Í7/3-acilöxí-18-metil-5a-andrGSZtán-3-ohból indulunk ki, ezt a vegyületet például áz I 152 103 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással ketálozzuk, a kapott 1-hidroxiyegyületet megfelelő oldószerben, például acetótibán, jegécéttíen, tetrahidrofurán és jégecet elegyében, piridinben vagy dimetilformamidban krómsavval oxidáljuk, majd az így képződött 1-oxo-csoportot metil-magnézium-halogeniddel szokáéos módon reagáltatjuk, és így az kapott Grignard-vegyületet savas kezelésnek vetjük alá, így például metanolos sósavval vagy kénsavval, ami által á 3-ketál-csoportot hidrolizáljük, és az l-es helyzetű hidtöxilesöpörtöt egy 2-es helyzetű hidrogénatommal együtt A^kettőskötés kialakulása mellett vízként egyidejűleg lehasítjuk. A találmány szerinti eljárással -előállított vegyületek erős anaboliás hatású anyagok, amelyek azzal tűnnek ki, hogy a kívánt anaboliás főhatás és a »nemkívánatos androgen mellékhatás erősen dlszszociálódik; ezt az alábbi táblázatban a IV jelű találmány sZeMnti vegyületnek áz ismert I, It és III jelű vegyületekhez viszonyított példáin mutatjuk be. Az ismertetett összehasonlító vizsgálatokat a szokásos magbefúvási és levator-ani-próbával, a hatóanyagnak patkányon szubkután adagolásával végeztük. Táblázat Á ve.„•• Anyag fiíjzismj » A szerv súlya gyület '." /állat/ (mg/kg/testsornap , s

%).. száma Levator jSÍagani fúvás I 17/3-propioniíoxi--4-androsztén-3-on 1,0 55 529 lí Í7/J-aiCetqxi-5á-andrbáztan-3-on 1,0 " Í7/J-aiCetqxi-5á-andrbáztan-3-on 1,0 51 401 ÍIÍ 17/3-acetoxi-l-; -metil-5a-ändroszt-l-én-3-on 1,0 5Í 371 IV Í7jS-acetpxi-Í,Í8 dimetil-5a-androszt-l-én-3-on 1,0 50 132 Orvosi felhasználás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisán applikálható vagy fecskendezésre alkalmas készítményként alkalmazhatjuk. • .... Orálisan alkalmazható gyógyszerek előállításihoz a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal és ízesítőanyagokkal dolgozzuk öszsze,. majd a kívánt felhasználási alakra, például tablettákká, drazsékká, porokká, kapszulákká stb. alakítjuk őket. A befecskendezhető készítmények előállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot á gyógyszer -5 készítésben szokásos módszerekkel oldjuk előnyösen olajokban, így különösen szezámolajban vagy ricinusölajbah. Áz oldhatóság növelése érdekében kívánt esetben az oldószerekhez még hígítószérek, ill. oldódást elősegítő anyagok, mint például ben-10 zilbenzoát is adhatók. Az oldatokat ezután sterilis körülmények között például 1 — 2 ml-es ampullákba töltjük. Á találmány szerinti új Vegyületek előállításához alkalmazott kiindulási anyagok előállítását cél-15 szerűen a IV általános képletű 18-riietil-4-ähdrosztéri-3-onböl kiindulva végezzük — ahóTR jelentése a fenti — olyan módon, hogy a 4,5-helyzétŰ kettős'kötést öhaiágábaii ismert módszerekkel redukáljuk, ezt követően a vegyületet az 1,2-helyzetben 20 dehidrögénezzük, és kívánt esetben még äz l-es helyzetbe hidroxilcsoportot viszünk be, és R jelentésétől függően a szabad 17-es hidroxilcsoportot aoilezzük vagy egy 17-aciloxi-csoportot elszappá'nosítunk. 25 Az la-hidroxil-csoportot célszerűen úgy visszük be a vegyületbe, hogy a /l1-kettőskötésre szokásos módszerekkel hipohälögenesSävät addiciöiiálühk, például N-bróm-szukcinimiddel vagy ,U-klóracetamlddal, majd á 2-fes helyzetű halogéiidtbmot reduk-30 cióval eltávolítjuk. Egy másik lehetőség abban áll, hogy a J1-kettőskötés epoxidálása után az 1,2-helyzetű epoxi-gyűrűt adott esetben a 3-oxo-csoport átmeneti védelme, például komplex fémhidridekkel, így lítiumalumíniumhidriddel való védel-35 me után reduktív úton felhasítjuk. A 3-oxo-csoport átmeneti védelmének elkerülése szempontjából előnyös a redukciót ammóniában lítiummal Y%ezí~ ni. Egyúttal utalunk arra, íiQgy a 17-hidroxil-csqport utólagos észterezésekör m iiphidroxil-csoport 40 szintén acileződik. A 4,5-helyzetű kettőskötés Önmagában ismert módon végezhető redukcióját célszerű lítiummal végezni folyékony ammóniában, mert ilyen módon a kívánt 5a-H-vegyületet maximális hozammal 45 kapjuk. Ez azonban nem zárja ki azt, hogy a 4,5 helyzetű kettőskötés redukcióját megfelelő fémkatalizátorok, mint például palladium jelenlétében — ahol a katalizátor célszerűen hordozóra; így aktív szénre van lecsapva — hidrogénnel is elvégez-50 hetjük. Az ezt követően 1,2-helyzetben végzett dehidrogénezést szintén önmagában ismert módszerekkel folytatjukle. Egy előnyös foganatosítási mód szerint úgy járunk el, hogy először a 2-es helyzetbe halo-55 génatomöt, előnyösen brómatomot viszünk be, majd ezt követően ismert módon, például kalciumkarbonáttal és lítiumbromiddal dimetilformamidban a halogénatomot halogénhidrogénként lehasítjuk. Az 1,2-helyzetű kettőskötés bevitelét azon-60 ban szelónessavval vagy diciánklórbenzokinqnnal, vagy pedig ilyen céira alkalmas ismerjb mikrobiológiai módszerekkel is végezhetjük. Égy további lehetőség az ía-hidroxi-csopprt bevitelére abban áll, hogy az elsődlegesen kapott 65 l7/?-aciloxi-Í8-metil-5a-androszt-l-én-3-ont az 2