163792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(rövidszénláncú)- alkilszulfonil- (vagy- szulfonil)-(rövidszénláncú)- alkil-5-fenil- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

7 163792 8 -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-()/-etilszulfinil-propil)-5-(o-trifluormeti]-fenil)--7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(jS-metilszulfonil-etil)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-metilszulfonil-etil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-1,3-dihidro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on, l-(jS-metilszulfonil-etil)-5-(o,o'-xUil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(/?-metilszulfonil-etil)-5-(o-fluor-p-klór-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-etilszulfonil-etil)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-etilszulfonil-etil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(jS-etilszulfonil-etil)-5-(o-fluor-o'kIór-fenil)-7-klór -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/9-izopropüszulfonil-etil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-1,3-dihidro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-metilszulfonil-propil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-etilszulfonil-propil)-5-(o,o'-difluor-fenü)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-etilszulfonil-propil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/3-metilszulfinil-etil)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(j8-metilszulfinil-etil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-etilszulfinil-metil-5-(o,o'-xilil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-metilszulfinil-etil)-5-(o,o'-xilil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-on, l-(/3-etilszulfonil-etil)-5-(o-metü-p-klór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(/S-metilszulfonil-etil)-5-(p-metil-o-klór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(i

ö-etilszulfinil-etil)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(jff-etiIszulfinil-etil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-metilszulfinil-propil)-5-(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-etilszulfinil-propil)-5-(o,o'-difluor-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-(y-etilszulfinil-propil)-5(o,o'-diklór-fenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Az így kapott (I) általános képletű benzodiazepin-származékok gyógyászatilag alkalmazható savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, kámforszulfonsavval, etánysulfonsavval, aszkorbinsavval, tejsavval és hasonló vegyületekkel gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik szedatív, izomrelaxáns, antikonvulzáns és altató hatásúak, így például az l-(/3-metilszulfonil-etil)-5-(o-fluor-fenü)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on és az l-(/?-metilszulfinil-etil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on antikonvulzáns, izomrelaxáns és hexobarbitál-hatásfokozó hatással rendelkezik; e vegyületek 10 15 20 25 30 35 40 45 50 toxicitása igen alacsony. A találmány szerint előállított vegyületek hatáserőssége meghaladja a rokonszerkezetű Chlorodiazepoxide [2-metilamino-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, v.o.: Sternbach, Reeder: J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)] hatáserősségét. Ugyancsak felülmúlják az új vegyületek hatás szempontjából az olyan ismert, rokonszerkezetű 1-helyettesített benzodiazepin-2-on-származékokat is, amelyek az 1-helyzetben bázisos csoportot tartalmazó helyettesítőt hordoznak, mint amilyeneket Sternbach és munkatársai a J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) hatástani adatokat is tartalmazó összefoglaló közleményükben ismertetnek. Az új vegyületeknek az ismert és ilyen hatású szerként széles körben alkalmazott 2-metilamino-5-fenil-7- klór - 3H - 1,4 - benzodiazepin - 4 - oxiddal való összehasonlításban történt hatástani vizsgálata az alábbi eredményeket mutatta: Vizsgált vegyület Penti-MES Forgóléntetpróba pálcás razol-ED50 gátló h. mg/kg próba ED50 EDso mg/kg mg/kg 1- (/3-metilszulfonil-etil )/ -5- (o-fluorfenil)- 7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 0,5 20 18 l-(/?-metilszulfinil-etil)--5-fenil-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 2,0 16 14 2-metilamino-5-fenil-7--klór-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid (ismert) 6,0 39 95 A találmány szerint előállított benzodiazepinszármazékokat ill. sóikat szilárd vagy folyékony dózisegységekké, pl. tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szuszpenziókká, szoluciókká, elixírekké vagy hasonló készítményekké alakíthatjuk. E készítményeket a gyógyászatilag szükséges dózisban, parenterális vagy orális úton adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példák szemléltetik közelebbről : 55 1. -példa 1,5 g l-((ö-meti]tio-etil)-5-fenil-7-klor-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 20 ml ecetsav elegyéhez 10 ml 15%-os vizes hidrogénperoxid-60 oldatot adunk. A kapott elegyet 30 percig 0 C°-on majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, víz-65 mentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldó-4