163791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új félszintetikus penicillinek előállítására

163791 3 4 dioxi-csoport), kis szénatomszámú alkilén-csoport (pl. trimetilén-, tetrametilén-csoport), amino-csoport, kis szénatomszámú alkilamino-csoport (pl. metilamino-, etilamino-, propilamino-csoport), di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-csoport (pl. dimetilamino-, dietilamino-, metiletilamino-csoport) stb. lehet. Az adott esetben jelenlevő amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino-szubsztituens bármely, a peptid-szintézisben általában használatos védett formában szerepelhet, pl. védő-csoportot hordozhat (pl. acetil-, karbobenzoxi-, triklóretoxikarbonil-, o-nitro-fenil-szulfenil-csoport) vagy védett szerkezetet tartalmazhat (pl. enamin). A helyettesítők száma általában 1 — 3. A leírásban használt „kis szénatomszámú" jelző legfeljebb 8 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkil- ós alkilén-csoportok előnyösen 1 — 4 szénatomot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus sói pl. alkálifémekkel (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémekkel (pl. kalcium-, bárium-, magnéziumsók), képezett sók helyettesített vagy helyettesítetlen ammóniumsók, argininsók stb. lehetnek. A sók önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek a találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata szerint oly módon állíthatók elő, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy észterét valamely (II) általános képletű karbonsavval (mely képletben A, R, X, Y és Z jelentése a fent megadott) vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk. Az egyik kiindulási anyag a 6-amino-penicillánsav vagy észtere. Az észter alkalmazásának célja az amidálás után a karboxí-csoport visszaalakításának lehetősége hidrogónezéssel, hidrolízissel vagy bármely más megfelelő kémiai kezeléssel (pl. trialkilszilil-, triklóretil-, (kis szénatomszámú)-alkanoiloximetil-, fenacil-észter stb). Az észterek a kémiai irodalomból hasonló vonatkozásokból ismertek. A másik kiindulási anyag a (II) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka. Reakcióképes savszármazékként pl. savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktív észtereket (pl. p-nitro-fenil-észtert, N-hidroxi-szukcinimidésztert), aktív tiosavanhidrideket, aktív amidokat (pl. imidazolamidot, triazol-amidot stb.) alkalmazhatunk. A (II) általános képletű karbonsavakat vagy észtereiket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű aminosavat (mely képletben Z jelentése a fent megadott) vagy észterét valamely (IV) általános képletű karbonsavval (mely képletben A, R, X és Y jelentése a fent megadott) vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót megfelelő oldószerben (pl. metanolban, etanolban, diklórmetánban, kloroformban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban) bázis (pl. piridin, trimetilamin) jelenlétében, — 50 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük el, majd szükség esetén hidrolízist alkalmazunk. A 6-amino-penicillánsav vagy észtere és a (II) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka reakcióját általában iners oldószerben végezzük el. E célra poláros oldószereket (pl. diklórm^etánt, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, diöxánt, acetonitreilt, dimetilformamidot) 5 vagy nem-poláros oldószereket (pl. benzolt, toluolt) vagy elegyeiket alkalmazhatjuk. Iners oldószerként bizonyos esetekben víz is alkalmazható. A reakció-hőmérséklet általában kb. —50 C° és 80 C° közötti érték; előnyösen jegeshűtés közben 10 dolgozhatunk. Amennyiben Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavat kis szénatomszámú alkanoilhalogeniddel vagy alkoxikarbonilhalogeniddel képezett származéka alakjában 15 amidálunk, 1 mól karbonsavat előbb legalább 2 mól acilezőszerrel reagáltatunk legalább 2 mól bázikus anyag jelenlétében, majd a kapott terméket 6-amino-penicillánsavval vagy észterével történő reagáltatással Y helyén kis szénatomszámú 20 alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az utóbbi vegyület szerves vagy szervetlen bázissal (előnyösen vizes nátriumkarbonát-oldattal, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát) 25 végrehajtott (hidrolízise útján a megfelelő, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű penicillin-származékot kapunk. Az (I) általános képletű penicillineket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános kóp-30 létű 6-[<x-amino-(helyettesített)-acetamido]-penieillánsav-származékot (ahol Z jelentése a fent megadott) vagy észterét valamely (IV) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. 35 Az egyik kiindulási anyag az (V) általános képletű 6-[a-amino-(helyettesített)-acetamido]-penicillánsav vagy észtere. Az észtert azért alkalmazzuk, hogy az amidálás befejezése után a karboxilcsoportot hidrogénezés, hidrolízis vagy más meg-40 felelő kémiai kezelés útján ismét kialakítsuk (pl. trialkilszilil-, triklóretil-, (kis szénatomszámú)-alkanoiloximetil-, fenacil-észter stb). Ezek az észterek az irodalomból hasonló vonatkozásokból ismertek. 45 A másik kiindulási anyag a (IV) általános képletű karbonsav vagy valamely reakcióképes savszármazéka. Reakcióképes származékként pl. savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktív észtereket (pl. p-nit-50 ro-fenil-észtert vagy N-hidroxi-szukcinimidésztert), aktív tioésztereket, aktív tiosavanhidrideket, aktív amidokat (pl. imidazolamidot, triazolamidot stb.) alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű 6-[a-amino-(helyettesí-55 tett)-acetamido]-penicillánsav vagy észtere és a (IV) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka közötti reakciót általában iners oldószerben végezhetjük el. Általában —50 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, különösen jegeshűtós 60 közben dolgozhatunk. Amennyiben Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű karbonsavat alkanoilhalogeniddel vagy alkoxikarbonilhalogeniddel képezett származéka alakjában amidálunk, 1 mól 65 karbonsavat előbb legalább 2 mól acilezőszerrel