163791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új félszintetikus penicillinek előállítására

163791 5 6 reagáltatunk legalább 2 mól bázikus anyag jelenlétében, majd a kapott terméket az (V) általános képletű 6-[a-amino-(helyettesített)-acetamido]-penicillánsavval vagy észterével reagáltatva Y helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbi vegyület szerves vagy szervetlen bázissal (különösen vizes alkálifémkarbonát-oldattal pl. nátriumvagy káliumkarbonát-oldattal) végrehajtott hidrolízise útján a megfelelő, Y helyén a hidrogénatomot tartalmazó (I) éltalános képletű penicillint kapjuk. Amennyiben az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű karbonsavat foszgénnel, tionilkloriddal, foszfortrikloriddal stb. képezett származéka alakjában amidáljuk, 1 mól karbonsavat előbb 1 mól reagenssel reagáltatunk legalább 2 mól bázikus anyag jelenlétében, majd a kapott terméket (V) általános képletű 6-[a-amino(helyettesített) -acetamido]-penicillánsav val vagy észterével történő reagáltatással Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az A-gyűrűn amino- vagy kis szénatomszámú alkilamino-csoportot hordozó (I) általános képletű penicillineket a megfelelő, az A-gyűrűn amino- vagy vagy kis szénatomszámú alkilamino-csoporttá átalakítható csoporttal helyettesített vegyületekből állíthatjuk elő. E csoportok példáiként a nitro-, védett amino-, védett kis szénatomszámú alkilamino-csoportot és hasonlókat említjük meg. A védett amino-csoport ós védett kis szénatomszámú alkilamino-csoport a peptid-kémiában használatos védő-csoportokat hordozhat. A nitro-csoportot önmagában ismert hidrogénező eljárással bármely megfelelő katalizátor jelenlétében vagy anélkül alakíthatjuk amino-csoporttá. A védett amino-csoport vagy védett kis szénatomszámú alkilamino-csoport általában hidrogénezéssel vagy hidrolízissel alakítható amino- vagy alkilaminocsoporttá. A penicillin-gyűrű /?-laktám gyűrűje felnyílásának elkerülése céljából enyhe reakciókörülményeket kell alkalmaznunk. Az ily módon kapott (I) általános képletű penicillineket szokásos módszerekkel alakíthatjuk nemtoxikus sóikká. Találmányunk továbbá (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó antimikrobás készítmények előállítására vonatkozik. A készítmények gram-pozitív és gram-negatív baktériumok — beleértve Pseudomonast — ellen alkalmazhatók. A készítményeket az antimikrobás készítményeknél szokásos módon állíthatjuk elő és alkalmazhatjuk; a készítmények a szokásos hígító- ül. hordozóanyagokat és szükség esetén adalékanyagokat tartalmazhatják. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa D-(-)-a-(4-etoxikarbonil-oxi-kmolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin előállítása. 1. D-(-)-a-(4-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-fenil-ecetsav előállítása. 50 ml diklórmetánt 2,5 g 4-hidroxi-kinolin-3--karbonsavhoz adunk, majd hűtés közben 4,4 g 5 (29,6%) foszgén-diklórmetánt adagolunk be. Ezután — 20 C° és — 25 C° közötti hőmérsékleten 2,7 g trietilamint csepegtetünk be, majd 2,86 g D-(-)-a-fenil-glicin-etilészter-hidrokloridot és 1,4 g trietilamint adunk az elegyhez. A reakcióéi egy et 1 órán 10 át —15 C° és — 20 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, 1 g nátriumhidroxid és 20 ml víz oldatát adjuk hozzá és további 1 órán át 40 C°-on keverjük. A vizes réteg pH-ját sósavval l-re állítjuk be. A kiváló nyers kristályokat 15 dioxánból kristályosítjuk. 1,1 g D-(-)-«-(4-hidroxi-kinolm-3-karbonilamino)-fenil-ecetsavat kapunk. 2. D-(-)-a-(4-etoxikarbonil-oxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzol-penicillin előállítása. 1 g az előző bekezdés szerint előállított fenil-ecet-20 savszármazékot 0,63 g trietilaminnal és 30 ml diklórmetánnal elegyítünk, majd —10 C°-on 0,70 g etil-klór-karbonátot adunk hozzá. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. Az elegyhez —10 C°-on 0,985 g 6-amino-peni-25 cillánsav-trietilaminsót adunk és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez híg vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk, a vizes réteget elválasztjuk és 1 n sósavval pH 2,0 értékre állítjuk be. A kapott oldatot 3X50 ml etil-30 acetáttal extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 25 C°-on vákuumban betöményítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk. 1,3 g D-(-)-a-(4-etoxikarboniloxi-kinolin-3-karbónilamino)-benzil-peni-35 ciliint kapunk. O. p. 156,5-158,5 C° (bomlás). 2. példa D-(-)-«-(4-etoxikarbonil-oxi-kinolin-3-karbonil-40 amino)-benzil-penicillin előállítása. 1,88 g 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav, 50 ml dioxán, 10 ml aceton és 2,02 g trietilamin elegyéhez hűtés közben 2,16 g etil-klór-karbonátot csepegtetünk. 30 perces keverés után 4,50 g D-(-)-oc-amino-45 -benzil-penicillin-trietilamin-sót adunk hozzá, majd további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és a képződő elegyet etilacetáttal kirázzuk. A vizes réteget elválasztjuk és híg sósavval pH = 2 érték-50 re savanyítjuk. A kiváló csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 25 C°-on betöményítjük. A kiváló4

kristályokat éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott 55 termék 4,70 g D-(-)-«-(4-etoxikarbonil-oxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillin. Tisztaság (jodometrikus meghatározás szerint) 88,5%. 3. példa 60 D-(-)-a-í2-hidroxi-kinolin-3-karbonilamino)-benziLpenicillin előállítása. 1,18 g D-(-)-a-(4-etoxikarbonil-oxi-kinolin-3-karbonilamino)-benzil-penicillint híg vizes nátrium-65 karbonát-oldatban oldunk hűtés közben, majd a 3