163777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-(8 alkil-3-notropaniloxi)- 6,11-dihidro- dibenzo [b,e] epinek és oxidjaik előállítására
163777 3 i 4 peroxid vagy szerves peroxisav feleslegében iners oldószerben, például jégecetben vagy acetonban, magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50—150 C°-on végezzük, és 3—10 óra hosszat tarthat. Az így kapott I általános képletű vegyületek 5 ismert módon feldolgozhatók és adott esetben tisztíthatók. A szabad bázisokból ismert módon savval való kezeléssel savaddíeiós sók készíthetők, és viszont. A találmány szerinti eljárás során a szterikus 10 konfiguráció megmarad, úgyhogy például nortropán-3oc-ol-származékoknak az a) eljárásváltozat szerinti átalakításánál a megfelelő 11— (8-alkil-3anortropaniloxi) 6,ll-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin származékokhoz jutunk, és ez a konfiguráció meg- 15 marad a b) és c) eljárásváltozatok szerint végzett esetleges oxidáció során is. AII általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy IV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben n a fenti jelentésű — önmaga- 20 ban ismert módon észterezünk,,például a'/ IIa általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és X 1 egy szerves szulfonsav maradékát jelenti — IV általános képletű vegyületeket iners oldószerben 25 egy szerves szulfonsavhalogeniddel reagáltatunk, vagy b') IIb általános képletű vegyületek előállítására -r ebben a képletben n a fenti jelentésű, és X11 klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — egy IV 30 általános képletű vegyület iners oldószerrel készült oldatába hidrogénkloridot, hidrogénbromidot vagy hidrogénjodidot vezetünk, vagy c') IIc általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben n a, fenti jelentésű — líd 35 általános képletű! vegyületekét — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és X 111 klór- vagy brómatomot jelent — fémflüoridakkal reagáltatunk, vagy '''..',, d') líd általános képletű vegyületek előállítására 40 — ebben a képletben Xn * és n a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben n a fenti jelentésű — tionil- vagy foszforkloriddal vagy -bromiddalreagáltatunk. * Az a') eljárásváltozatban iners oldószerként 45 előnyösen egy szerves bázisos oldószert, például piridint vagy egy kevés szénatomos trialkilamint, amilyen a trietilamin, használunk, vagy a reakciót iners szerves oldószerben piridin vagy egy kevés szénatomos trialkilamin hozzáadásával hajtjuk 50 végre. A b') eljárásváltozatban oldószerként például egy vízmentes aromás szénhidrogén, amilyen a benzol, használható. A 11-jódszármazék a 11-bróm-származékból is előállítható nátriumjodiddál 55 acetonban való reagáltatással. A d') eljárásváltozatban tionilhalogenidként például tionilklorid vagy -bromid, foszforhalogenidként például foszfortriklörid, -tribromid vagy -pentaklorid is alkalmazható. " 60 He általános képletű vegyületek — ebben a képletben X á fenti jelentésű — szintén előállíthatók oly módon, hogy Ilf általános képletű vegyületekét — ebben a képletben X a fenti jelentésű — közömbös vágy enyhén savas oldatban 65 alkáli- vagy földalkáliperjodáttal vagy egy szerves peroxisav sztöchiometrikus mennyiségével, vagy hidrogénperoxid sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatunk az Ib általános képletű vegyületek b) eljárásváltozat szerinti előállításával "analóg módon. A Ilg általános képletű vegyületek — ebben a képletben X a fenti jelentésű — szintén élőállíthatók oly módon, hogy He vagy Ilf általános képletű vegyületeket savas oldatban az I. általános képletű vegyületek c) eljárásváltozatával analóg módon hidrogénperoxiddal vagy szerves peroxisavakkal reagáltatunk. la általános képletű vegyületekhez Ilf általános képletű vegyületeknek az a) eljárásváltozat szerint III általános képletű vegyületekkél való reagáltatásával juthatunk. Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elfogadható savaddíeiós sóiknak csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen alkalmasak gypmorr fekély megelőző és gyógyító kezelésére, amint az kitűnik tengerimalacokkal végzett acetilkolin- és hisztamin toxicitású próbákból, egérre gyakorolt midriázishatásból és a fenilbutazonnal kiváltott fekélyképződés gátlásából patkányon. Az alkalmazott adagok természetesen az alkalmazás módjától és a beteg állapotától függenek. Általában azonban kísérleti állatokon kielégítő eredmény mutatkozott 0,05—10 mg/kg testsúly adaggal, ez az adag szükség esetén 2 vagy 3 részletben vagy reatard alakban adható be. Nagyobb emlősállatoknál a napi adag 2—10 mg. Orális alkalmazása esetén a részadagok 0,3 — 5 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak' szilárd vagy folyékony hatóanyagokkal együtt. : Gyógyszerként az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíeiós sóik önmagukban vagy alkalmas gyógyszérálákban farmákológiailag közömbös segédanyagokkal együtt adhatók be. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem közöljük, ismertek vagy; ismert eljárásokkal, illetve az itt leírt vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az 55 958 számú német demokratikus köztársasági szabadalmi leírásból ismeretes a ll-(3-tröpanilöxi)-6, ll-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin. A találmány szerint előállítható új vegyületek ettől a 8-helyzetben levő más szubsztituéhsben különböznek. Az ismert vegyületek különösen gyomorfekély elhárítására és gyógyító kezelésére alkalmasak. A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehatását az eljárás e példákra való korlátozásának szándéka nélkül. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg, és azok nincsenek korrigálva. Minthogy a példák címében megnevezett I általános képletű vegyületek túlnyomó része olajszerű és így nehezebben kezelhető, egyértelmű azonosítási adatként a belőlük könnyen és reprodukálhatóan előállítható fumársavas és metánszulfonsavas addíciós sóik olvadáspontját közöljük. >' 2
