163772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(aminoalkilamino)-1,2,3,4,4a, 10b- hexahidro-fenantridinek előállítására
163772 3 4 302 (1951), J. Chem. Soc. 1934, 104 és 1935, 1405 közleményekből ismeretesek az új vegyületekhez hasonló, fájdalomcsillapító, görcsoldó és érzéstelenítő hatású fenantridin-származékok. A találmány szerinti új vegyületeknek, valamint savaddíciós sóiknak értékes antiaritmiás hatásuk van. A házinyúlból izolált szívpitvar refrakter periódusa meghosszabbítására irányuló in vitro kísérletekben 1—10 mg/liter koncentrációban alkalmazva hatásosnak bizonyultak [G. S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. 1, 90 (1946)]. Házinyúlban in vivo hatásosak voltak az akonitinnel előidézett elektrokardiográfiás rendellenességekkel szemben és tengerimalacban az uabén szívméreggel szemben és tengerimalacban az uabén szívméreggel szemben [A. Sekya és E. M. Vaughan Williams, Brit. J. Pharmacol. 21, 462 (1963)] testsúlykilogrammonként 0,5 és 10 mg közötti adagokat intravénásán alkalmazva. Különösen érdekesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A propilén-[ — CH2— CH(CH 3 ) — ]-csoportot jelent, és Rj és R2 etilcsoportot jelentenek. A találmány szerinti új vegyületeket orvosi célokra mind bázis, mind savaddíciós só alakjában farmakológiailag elfogadható, vagyis nem mérgező adagokban lehet alkalmazni. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók például az ásványi savak sói, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, és a szerves savak sói, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, metilén-bisz-/?-oxinaftoátok. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását, de a találmány hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban fejezzük ki. 1. példa 20,1 g 6-metiltio-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-hidrojodid, 6,8 g. 2-dietilamino-etilamin és 7,4 ml 57%-os hidrogénjodid 200 ml etanollal készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a kivált kristályos terméket szűrőn elválasztjuk, és háromszor 20— 20 ml etanollal mossuk. Megszárítás után 25 g terméket kapunk. Olvadáspontja 252 — 254° (bomlik). Ezt 1340 ml etanolból átkristályosítva 22,9 g 6-(2-dietilamino-etil-amino)-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-dihidrojodidot kapunk. Olvadáspontja 256-258° (bomlik). A 6-metiltio-l,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-hidrojodid úgy állítható elő, hogy 37,6 g 1,2, 3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-fenantridin-6-tion 376 ml metiljodiddal készült szuszpenzióját visszafolyatás közben melegítjük, és a melegítés hatására feloldódott anyagot egy óra hosszat forraljuk. A kivált sárga kristályokat lehűlés után szűrőn elválasztjuk, és 100 ml acetonnal mossuk. Megszárítva 47 g 6-metiltio-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-hidrojodidot kapunk. Olvadáspontja 230-232° (bomlik). Az l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidro-fenantridm-6--tion előállítására 4,2 ml víz és 140,4, ml 1,83 fajsúlyú kénsav elegyéhez 20 perc alatt hozzáadunk 47,5 g l-izotiocianáto-2-fenil-ciklohexánt, és ezalatt a hőmérsékletet körülbelül 28°-on tart-5 juk. A keletkezett narancsszínű oldatot ,34°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 420 ml jeges vízbe öntjük. A kivált sárga kristályokat szűrőn elválasztjuk, 1200 ml desztillált vízzel mossuk} éMévegőn szárítjuk. így 41 g l,2,3,4,4a,5,6,10b-okíahidro-10 -fenantridin-6-tiont kapunk. OlvadáspontjW 212 — 213°. Az l-izotiocianáto-2-fenilciklohexánt úgy állíthatjuk elő, hogy 23,6 g tiofoszgén 210 ml metilénkloriddal készült oldatának és 42 g 2-fenil-ciklo-15 hexilamin-hidroklorid 210 ml vízzel készült oldatának elegyéhez lassanként hozzáadunk 59 ml 1,33 fajsúlyú vizes nátriumhidroxid-oldatot, miközbén a reakciókeverék pH-ját 5—6 körül tartjuk. A reakció befejeztével a szerves fázist dekan-20 táljuk; a vizes fázist 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítva világos narancsszínű olajként 47,5 g 25 l-izotiocianáto-2-fenilciklohexánt kapunk. , A 2-fenil-ciklohexilamin-hidroklorid a J. Von Braun és munkatársai által leírt [Ber. 55, 3671 (1922)] eljárással állítható elő. 30 2. példa 22,5'g 6-metiltio- 1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-hidrojodid, 7,6 g 2-pirrolidino-etilamin és 14,2 g 57%-os hidrogénjodid 225 ml etanollal ké-35 szült oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált kristályokat lehűlés után szűrőn elválasztjuk, 15—15 ml etanollal háromszor mossuk, és szárítás után 28,5 g terméket kapunk. 01 vadáspontj a 248 - 250°. 40 750 ml etanolból átkristályosítva 22 g 6-(2-pirrolidino-etil-amino)-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-dihidroj odidot kapunk. Olvadáspontj á 248 — 250°. A 2-pirrolidino-etilamin J. Van Alphen mód-45 szere szerint állítható elő [Rec. Trav. Chim. 58, 1105 (1939)]. 3. példa 50 28,6 g 6-metiltio-l,2,3,4,4a,10b-hexahidrp-fenantridin-hidrojodid, 10,9 g 2-dietilammo-propilamin és 17,9 g 57%-os vizes hidrogénjodid 290 ml etanollal készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtés hatására 55 kristályos termék válik ki, ezt szűrőn elválasztjuk, 20—20 ml etanollal négyszer, majd 20— 20 ml dietiléterrel kétszer mossuk. Szárítás után 29,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 262 — 263°. 60 1800 ml etanolból átkristályosítva 20,8 g 6-(2--dietilamino-propil-amino)-l,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-dihidrojodidot kapunk. Olvadáspontja 266°. Az 1 — 3. példák szerint kapott dihidrqjodidok 65 ismert módon, valamely bázissal való kozömbösí-2
