163761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli 11béta-halogén-szteroidok előállítására
163761 5 6 d4 -3-óxo-17/?-hidroxi-ösztrénből állítjuk elő, amely idott esetben már tartalmazhatja a 7- és 13-helysetben kívánt helyettesítőket; ez az előállítás oly nódon történik, hogy a vegyületbe bevisszük a Lla-hidroxil-csoportot és a 3-helyzetű oxigént eltávolítjuk. A lloc-hidroxil-csoport bevezetése mikrobiológiai nódszerekkel történhet, pl. Aspergillus ochraceus ragy Rhizopus nigricans vagy hasonló mikroorganizmusok segítségével. Bevihető a lla-hidroxil-csoport kémiai módsze•ekkél is, pl. oly módon, hogy az e célra alkalmas j9(il) _ gZ teroidot diboránnal kezeljük, majd a képsődött bórkomplexet alkalikus hidrogénperoxiddal •eagáltatjuk. E célra alkalmas zl9(11) -szteroidokon )lyán szteroidokat értünk, amelyekben az oxocsö-Dortot megvédtük pl. ketálozás útján a diborán látásától. A 4*-3,17-dioxo-lla-hidroxi-ösztrénnek vagy d4 -3,ll,17-trioxo-ösztrénnek, amely a megfelelő ll-hidroxi-vegyület pl. krómtrioxiddal való oxidájiója útján képződik, a dezoxigenezését előnyösen )ly módon hajtjuk végre, hogy a vegyületet a 3-lelyzétbén tioketálozzuk, azután a 17-helyzetben íetáíozzuk, majd cseppfolyós ammóniában valanely alkálifémmel kezeljük, amikoris a megfelelő 44 -3-dezoxi-vegyületet kapjuk. Az így kapott J 4 lla-hidroxi-17-oxo-ösztrén-17-ketált azután a szotásös módszerekkel hidrolizáljuk a megfelelő zl4 lla-hidroxi-17-oxo-ösztrénné. A Í7-helyzetben kívánt helyettesítőt már a tiosetál-állapotban bevihetjük a vegyületbe, előnyölebb azonban oly módon eljárni, hogy a helyetteútőket csak a 3-dezoxi-vegyületbe visszük be, akár i halogénezés előtt, akár azt követően (az alkalnazott eljárásmódtól függően). Telített vagy telítetlen alkilcsopörtoknak a 17-helyzetbe való bevitele oly módon történhet, hogy a megfelelő telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén fémszármasékát a megfelelő 17-oxo-szteroiddal reagáltatjuk. Az említett fémszármazék valamely Grignardíregyület, pl. a megfelelő szénhidrogén magnéziumbromidja, vagy valamely fémalkil-vegyület lehet. Ä.Z említett eljárásnak valamely 17/3-hidroxi-17a•alkinil-vegyület előállítására való alkalmazása ssetén előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a 17-oxo-szteroidöt valamely hármaskötésű szénhidrogénnel reagáltatjuk valamely erre alkalmas alkálifém-vegyület, mint alkálifém-amid vagy -alfeoholát jelenlétében vagy pedig a hármaskötésű azénhidrogén alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületét a kiinduló 17-oxo-vegyülethez adjuk. A végtermék 17oc-helyzetében jelenlevő szénhidrogén-csoportok példáiként a metil-, etil-, propil-, buti}-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, butadienil-, ätinil-, propinil-, propargil-, butinil- és butadiinil-csopórtok említhetők. A szekunder vagy tercier 17-hidroxi-szteroidok, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, kívánt esetben észterezhetők is. Az észterezés céljaira szervétlen savak, mint foszforsav, vagy pedig szerves saVak, mint 1—18 szenatomós telített vagy telítetlen karbonsavak alkalmazhatók. Az ilyen észterek előállítása, önmagukban ismert módszerekkel történhet, pl. oly módon, hogy a 17-hidroxi-szteroidot a megfelelő savval vagy annak valamely reakcióképes származékával, pl. 5 anhidridjóvel vagy halogenidjével reagáltatjuk, vagy pedig a 17-oxo-szteroidnak valamely telítetlen szénhidrogén fémszármazékával való reakciója útján kapott reakcióterméket e termék hidrolízise nélkül, közvetlenül a megfelelő savval vagy sav-10 származékkal reagáltatjuk. Az észterezés céljaira alkalmazott módszer megválasztása során természetesen figyelembe kell venni a 11/J-halogéncsoport stabilitását is. Az észterezés céljaira alkalmas, előnyösen 1—18 15 szénatomos szerves karbonsavak példáiként a következők említhetők; hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kaprinsav, undekánsay, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadecil-sav, oleinsav, palmitinsav, sztearinsav, trimetilecetsav, 20 dietilecetsav, ciklohexánkarbonsav, ciklopentilpropionsav, ciklohexil-vajsav, ciklohexil-propionsav, undecilénsav, benzoesav, fenilecetsav, fenilpropionsav, fenilvajsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav és borkősav. 25 A 7«-helyzetben adott esetben jelenlevő metilcsoport előnyösen már a kiindulóanyagban jelen lehet, pl. zl4 -3,17-dioxo-7a-metil-ösztrén kiindulóanyagként való alkalmazása esetén. A 13-helyzetben kívánt helyettesítő, amely pl. 30 metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport lehet, előnyösen szintén már a halogénezés előtti kiindulóanyagban jelen lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új 11/S-halogén-szteroidok progesztatív hatása több-35 szőrösen felülmúlja az ismert hasonló hatású szteroidokét; hasonló mértékben megnövelt androgen hatásuk is van és anaboliás hatásuk is lényegesen felülmúlja az analog ismert vegyületekét. Az új vegyületek e megnövelt hatását a szokásos farma-40 kólógiai kísérleti módszerekkel igazoltuk; e kísérletekben a következő vegyületeket alkalmaztuk; 45 50 (A) = zd4 -17ac-etinil-l7/3-hidroxi-ösztrén (ismert vegyület, összehasonlításul) (B) = zl4 -llj3-klór-l7a-etinil-17/3-hidroxi-ösztréh (C) = #-110-fluor-17a-etinil-17/S-hidroxi-ösztrén Progresztatív aktivitás (Clauberg-teszt): (A) (B) (C) 55 60 0,25 mg (orálisan) aktív aktív aktív 0,125 ±. aktív aktív 0,06 inaktív aktív ± 0,03 inaktív aktív inaktív 0,015 inaktív ± inaktív 0,007 inaktív inaktív inaktív Amint a fenti adatokból látható, a (B) vegyület progresztatív aktivitása körülbelül nyolcszor nagyobb az ismert (A) vegyületénél és a (C) új vegyü-65 lété körülbelül kétszer nagyobb. á
