163761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli 11béta-halogén-szteroidok előállítására
163761 7 8 Androgen és anaboliás hatás (MLA-teszt): Napi adag (A) (B) (C) (orálisan) abc 1,00 mg 270 210 130 400 400 200 0,50 220 150 120 360 300 170 0,25 160 110 110 320 245 170 285 270 230 0,13 150 120 260 200 150 0,06 235 150 160 155 200 150 a = az ondó hólyag súlya, % (standard = 100%) b = prosztata-súly, % (standard = 100%) c = levator ani súlya, % (standard = 100%) A fenti adatokból látható, hogy az új (B) és (C) vegyületek androgen hatása legalább nyolcszor nagyobb az (A) vegyületénél; anaboliás hatásuk is számottevően nagyobb. Ovuláció-gátló hatás (patkányon); Napi adag (orálisan) (A) (B) 5 napig a b c a b c 2X1,00 mg 0 2X0,50 mg 1 2X0,25 mg 3 2X0,06 mg 6 2X0,03 mg 6 2X0,015 mg 6 0 2 1 0 0 0 6 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 1 2 6 6 6 6 5 0 a = normális ovuláció; b = 24 órával késleltetett ovuláció; c = gátolt ovuláció (kísérletenként 6 — 6 állattal). A fenti adatok szerint a (B) új vegyület ovulációgátló hatása legalább 15-ször nagyobb az ismert (A) vegyületénél. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati célokra parenterális vagy orális úton alkalmazhatók, szuszpenzió, emulzió vagy szilárd gyógyszerkészítmény, mint tabletta vagy drazsé alakjában; az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok és kívánt esetben más, önmagukban is hatásos adalékok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. A kiindulóanyagok előállítása. sei elkülönítjük. Ilymódon 29,0 g ^ 4-3,17-dioxo-lloc-hidroxi-ösztrén-3,3-etiléntioketált kapunk amely 255-258 C°-on olvad; [<x]D = +110° (kloroformban). 5 25,0 g Zl4 -3,17-dioxo-lla-hidroxi-ösztrén-3,3--etilén-tioketált 250 ml toluolban szuszpendáluni és e szuszpenzióhoz nitrogén-légkörben 12,5 ml etilénglikolt, 0,50 g p-toluol-szulfonsavat és 15 m] ortohangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 2 óra 10 hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 20 C°-ra hűtjük és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá 9 pH-érték eléréséig. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel mossufc és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 15 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot lassan, élénk keverés közben 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,5 g lítium 950 ml cseppfolyós ammóniával készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 25 ml etanol és 20 50 ml hexán elegyét adjuk hozzá. Az ammóniát elpárologtatjuk, majd 125 ml vizet és 100 ml hexánt csepegtetünk a maradékhoz. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 75 ml 70%-os vizes metanollal, majd vízzel mossuk, azután bepároljuk. A ka-25 pott olajszerű maradékot acetouban oldjuk, az oldathoz 60 ml 2 n sósavat adunk, majd 20 C° hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután a reakcióelegyet 10%-os nátriumhidroxidoldattal való semlegesítés útján elbontjuk. Az aee-30 tont elpárologtatjuk és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük; kristályos csapadékot kapunk, ezt elkülönítjük. Ily módon 13,8 g Zl4-ll«-hidroxi-17-oxo-ösztrénfc kapunk, amely 126-128 C°-on olvad; [a]D = +88° 35 (kloroformba). Ugyanilyen módon állítjuk elő a megfelelő 3--oxo-vegyületekből az alábbi hasonló származékokat: zJ*-7a-metil-ll«-hidroxi-17-oxo-ösztrén, op.: 157 — 40 158,5 C° ;[«]D = +83° (kloroformban), Zl4 -llae-hidroxi-17-oxo-18-metil-ösztrén, olaj; [a ] D = +63° (kloroformban). 1. példa 45 5 g zJ4 -lla-hidroxi-17-oxo-ösztrént 100 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot —15 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben hozzáadunk 4,2 ml N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-dietilamint, 50 Az elegyet —15 C° hőmérsékleten 65 óra hosszat állni hagyjuk, majd beleöntjük 200 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba. A metilénkloridos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografál-55 juk; hexán és aceton 95:5 arányú elegyével. Az eluátumból a termék kikristályosítása útján 2,0 g zl4 -ll/3-fluor-17-oxo-ösztrént kapunk, amely 150 — 152C°-on olvad; [<x]D = +142° (kloroformban). 25,0 g Zl4 -3,17-dioxo-lla-hidroxi-ösztrént 3,7 ml bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 300 ml metanol- 60 2. példa ban Oldunk, majd az oldathoz forralás közben 10,0 ml etán-ditiolt adunk. Az elegyet azután 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 30 C° hőmérsékletre hűtjük és a levált kristályos terméket szűrés-6,0 g zl4 -ll«-hidroxi-17-oxo-ösztrént 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben 4,0 g lítium-65 kloridot, majd 6,0 ml N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-4
