163761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-sorbeli 11béta-halogén-szteroidok előállítására
163761 3 4 se útján állítjuk elő; ez a találmány értelmében oly módon történhet, hogy a (III) általános képletű lla-hidroxi-vegyületet — ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fentivel egyező — valamely (IV) általános képletű halogénezőszerrel — ahol Xi és X2 azonos vagy különböző jelentésűek és pedig alkil-, aril- vagy aralakilcsoportot képviselnek, vagy pedig a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képeznek, X3 fluor-, klór- vagy brómatomot képvisel, X4 és X5 együtt egy további kötést képviselnek a két szomszédos szénatom között, vagy pedig X4 fluor-, klór- vagy brómatomot és X5 hidrogénatomot képvisel, Xg fluor-, klór- vagy brómatomot és X7 fluor-, klór- vagy brómatomot, vagy pedig trifluor-metil-csoportot képvisel — reagáltatunk, vagy pedig ugyanilyen lla-hidroxi-szteroid-kiindulási anyagot valamely pozitív klórvagy brómiont szolgáltató vegyülettel reagáltatunk vízmentes kéndioxid és valamely közömbös oldószer jelenlétében; majd kívánt esetben a kapott vegyületbe a 17-helyzetű helyettesítőket önmagukban ismert alkilezési és/vagy észterezési módszerekkel bevisszük. Fluorozás esetén előnyösen valamely, az (V) általános képletnek megfelelő halogénezőszert — ahol Xi és X2 jelentése a fentivel egyező — alkalmazunk, esetleg valamely disszociáló fluorid, mint lítiumfluorid kíséretében. Klórozás és brómozás esetében előnyösnek bizonyult a reakciónak valamely oly, a fenti (IV) általános képletnek megfelelő halogénezőszerrel való lefolytatása, amelynek képletében X5 hidrogénatomot, X7 klór- illetőleg brómatomot, X3, X 4 és Xe pedig fluoratomot képvisel, valamely disszociáló klorid vagy bromid, mint lítiumklorid vagy lítiumbromid, valamely tercier amin, mint trietilaminhidrokloridja vagy hidrobromidja, vagy pedig valamely kvaterner ammóniumsó, mint tetrabutil-ammónium-klorid vagy -bromid kíséretében. Klórozás céljaira előnyösen alkalmazhatók a (VI) általános képletnek — ahol Xi' és X2' egyforma vagy különböző alkilcspportokat képviselnek — megfelelő klórozószerek is. A fentiek szerinti halogénezési reakciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként célszerűen alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol; halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform vagy klórbenzol; karbonsavészterek, mint etilacetát, etilpropionát vagy butilaeetát; éterek, mint dimetiléter, dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán; alkoholok, mint tercier butilalkghol vagy tercier amilalkohol; nitrilek, mint acetonitril, vagy pedig ketonok, mint metiletilketon vagy aceton alkalmazhatók. A reakcióhőmérsékletnek nincsenek szigorúan megszabott határai, általában azonban —40 C° és + 80 C° között dolgozhatunk, előnyösen — 20 C és + 20 C° közötti hőmérsékleten. A leírt halogénezési reakció kiindulóanyagaikén előnyösen a megfelelő 17-oxo-szteroidokat alkal 5 mázzuk, amelyeket a halogénezési reakció után kívánt esetben a 17-helyzetben a kívánt végter méknek megfelelő helyettesítőt tartalmazó vegyü letté alakíthatunk át. A lla-hidroxi-szteroidok halogénezési reakció 10 jához alkalmazhatunk valamely, a reakció szem pontjából közömbös oldószerben, vízmentes kén dioxid jelenlétében valamely pozitív klóriónt vag^ brómiont szolgáltató vegyületet is. Pozitív klóriónt vagy brómiont szolgáltató ve 15 gyületekként előnyösen N-klór- (bróm-)imidek -amidok vagy -hidantoinok, mint N-klór- vagi -bróm-szukcinimid, -ftálimid vagy -acetamid al kalmazhatók. A reakciót előnyösen vízmentes közegben, fén^ 20 kizárásával folytatjuk le. E reakció során oldószerként általában a fentebi említett halogénezési reakcióval kapcsolatban em lített oldószerek, továbbá dialkil-acetilamidok mint dimetilformamid vagy dietilacetamid, vala 25 mint tercier aminők, mint piridin, kollidin vágj kiolin alkalmazhatók. A reakcióhoz felhasználandó kéndioxidot vag] gázalakban buborékoltatjuk az oldaton keresztül vagy magában a reakcióelegyben képezzük vala 30 mely kéndioxidot in situ szolgáltató vegyületből pl. valamely alkálifém-hiposzulfitból. E reakcióban kiindulóanyagként előnyösen A* 1 la-hidroxi- 17-oxo-ösztrént alkalmazunk. Ha olyai lla-hidroxi-szteroidot alkalmazunk kiinduló 35 anyagként, amely a 17-helyzetben szekunder hid roxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt a hidroxilcso portot, pl. észterezés vagy éterezés útján veden kell. E reakció ugyanolyan hőmérsékleteken folytat 40 ható le előnyösen, mint az előzőkben említett halo génezési reakció. A pozitív klóriónt illetőleg brómiont szolgáltak vegyületet általában feleslegben alkalmazzuk. A lla-hidroxi-szteroidot reagáltathatjuk vala 45 mely helyettesített szulfonilhalogeniddel, mint va lamely tozilszulfonilhalogeniddel is, majd az ígj kapott terméket valamely, a reakció szempontja ból közömbös oldószerben, pl. tetrahidrofuránban valamely klorid, mint lítiumklorid, trietilammó 50 nium-hidroklorid vagy tetrabutilammónium-klo rid segítségével a megfelelő H^-klór-szteroiddé alakítjuk át. A klórozás vagy brómozás lefolytatható további oly módon is, hogy a lla-hidroxi-szteroidot vala-55 mely, a reakció szempontjából közömbös, de klóri vagy brómot oldva tartalmazó oldószerben oldjuk vagy pedig valamely, adott esetben helyettesített alkilklorid vagy alkilbromid, mint széntetrakloric vagy széntetrabromid és szén-monobrómtrikloric 60 és valamely triaril-foszfin, mint trifenil-foszfir. vagy triaril-foszfit elegyében oldjuk a kiinduld vegyületet. A találmány szerinti halogénezési eljárás kiindulóanyagaiként felhasználható vegyületeket rend-65 szerint valamely Zl4 -3,17-dioxp-ösztrénből vágj 2
