163717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór- 2,3-dihidro-1- metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin, 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4 benzodiazepin és savaddiciís sóik előállítására

163717 3 4 A hidrogénezést normál nyomáson és nagyobb nyomáson egyaránt elvégezhetjük. Amennyiben nagyobb nyomáson dolgozunk, autoklávban kell elvégeznünk a reakciót. Különösen előnyösen normál r nyomáson hidrogénezhetünk. A kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletü vegyületeket 2-metilamino-5-klór-benzofenonból, illetve 2-amino-5-klőr-benzofenonből halogénacetonitrillel történő reagáltatással állítjuk elő. Halogénacetonitrilként klóracetonitriit, brőmacetonitrilt vagy jődacetonitrilt alkalmazhatunk. A reakciónál pl. a klóracetonitril nemcsak reakció-komponenS)tént, hanem célszerűen egyúttal , oldószerként is szolgálhat. Az eljárás előnyös foganatositási módja szerint klóracetonitril alkalmazása esetén a reakcióelegyhez alkálifémbromidot, előnyösen nátriumbromidot; vagy alkálifémjodidot, előnyösen nátrium- vagy káliumjodidot adunk. Különösen előnyösen káliumjodidot alkalmazhatunk. A reakció során más iners oldószer (pl. dimetilformamid) is jelen lehet. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciőelegy forráspontján végezhetjük el. Találmányunk az (I) általános képletü vegyületekre és előállításukra ugyancsak kiterjed. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. (Merck) kromatografáljuk. Az oszlopot 1:3 arányú ciklohexán-metilénklorid eleggyel eluáljuk és az elsőfrakciókat elöntjük. A kapott (2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)-acetonitril éteres átkristályositás után 68-69 G°-on olvad. Kitermelés: 74,0 g. B) 24,6 g 2-metilamino-5-klór-benzofenon, 83 g káliumjodid és 150 ml vizmentes dimetilformamid elegyét keverés és a nedvesség kizárása közben 100 C°-on 2 óra alatt 37,8 g klóracetonitrillel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 7 órán át 100 C°-on keverjük, majd vákuumban 70 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 80 g nátriumtioszulfát és 400 ml víz oldatával elegyítjük, a kiváló terméket 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetatos fázisokat 2x300 ml vizzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban 40 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 20 órán át 4 C°-on állni hagyjuk, a kikristályosodó (2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)acetonitrilt elválasztjuk, kevés metanollal mossuk és száritjuk.O.p. 68-69 C°. Az anyalugokat 40 C°on vákuumban oldószermentesitjük. A maradékot 50 ml 3:1 arányú metilénklorid-ciklohexán elegyben oldjuk és 500 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk. Az oszlop 3:1 arányú metilénklorid-ciklohexán eleggyel való eluálása további (2-benzoil-4--klór-N- metil-anilino)-acetonitriltszolgáltat. O. p.: 68-69 C°. Kitermelés: 23,1 g. C)24,6g 2-metilamino-5-kl6r-benzofenon, 75 g nátriumjodid és 150 ml vizmentes dimetilformamid elegyét keverés és a nedvesség kizárása közben 100 C°-on 2 óra alatt 37,8 g klóracetonitrillel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet további 7 órán át 100 C°-on keverjük, majd vákuumban 70 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 80 g nátriumtioszulfát és 400 ml víz oldatával elegyítjük, a kiváló terméket 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetatos fázisokat 2x300 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet a vákuumban 40 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 3:1 arányú metilénklorid-ciklohexán elegyben oldjuk és 1 kg kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk. Az oszlopot 3:1 arányú metilénklorid-ciklohexán eleggyel eluálva (2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)-acetonitrilt kapunk. O.p.: 68-69 C°. Kitermelés: 19,1 g. D) 12,3 g2-metilamino-5-klór-benzofenin, 33,3 g jódacetonitril és 50 ml vizmentes dimetilformamid elegyét nedvesség kizárása mellett 6 órán át 100 C°-on keverjük. A dimetilformamidot vákuumban 70 C°-on eltávolítjuk és a maradékot 25 ml nátriumtloszulfátnak 300 ml vizzel képezett oldatával elegyítjük. A kiváló terméket 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetatos extraktokat 2x300 ml vizzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A maradékot 30 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 4 C°-oh 20 órán át állni hagyjuk, a kikristályosodó (2-benzoil-4-klór-N-metil-aminino)-acetonitrilt elválasztjuk, kevés metanollal mossuk és szárítjuk. O.p.: 68-69 C°. Az anyalugot vákuumban 40 C°-on szárazra pátrol-1. példa 11,4 g (2-benzoil-4-klór-N-metil-anilino)-aceto- 35 nitril, kb. 5 g Raney-nikkel és 200 ml alkohol elegyét a hidrogénfelvétel lejtásződásáig hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és a szürletet vákuumban 40 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml forrásban levő (40-45 C°) petroléterben 40 részben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot (1,0 g) elválasztjuk és a szürletet 1 g aktivszénnel felforraljuk és szűrjük. Az aktív szenet 200 ml forrásban levő petroléterrel (40-45 CO) mossuk, A szürletet kb. 100 ml-re bepároljuk és egy éjjelen át állni 45 hagyjuk. A kikristályosodó 7-klór-l-metil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint leszűrjük, petroléterrel (40-45 C°) mossuk és száritjuk. O.p.: 100-101 C°. Kitermelés: 7,6 g. A kiindulási anyagot a négy alábbi módszer va- 50 lamelyikével állithatjuk elő: A) 123 g (0,5 mól) 2-metilamino-5-klőr-benzofenonnal 320 ml klóracetonitrillel készitett oldatát 20 órán át a nedvesség kizárása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sö- 55 tétszinű oldatot 1,5 liter jegesvizbe öntjük. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonáttal enyhén meglugositjuk és 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetatos oldatot 750 ml vizzel mossuk. A vizes oldatokat további 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az 60 etilacetatos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett száritjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban 40 C°-on szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat (150 g) 150 ml 1:3 arányú ciklohexánmetilénklorid elegyben oldjuk és 2,5 kg kovasavgélen." 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2