163716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-NOR szteroidok előállítására

163716 5 6 A kiindulási anyagot a következőképpen állithatjuk elő: 347,4 g 2,2-di-(3-cianopropil)-l,3-dioxolánnak 1,5 liter acetonnal képezett oldatát 10 C°-ra hUtjlik és 1 liter hideg (10 C°) 3 n vizes sósavval kezeljük, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten IS órán át állni hagyjuk és 40 C°-on kb. 1,5 literre bepároljuk. A szerves anyagot 1x600 ml és 3x300 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesitett szerves lextraktokat: 2x200 ml telitett nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 276 g olajos 5-oxo-azelaonitrilt kapunk. A termék mintáját ledesztillálva színtelen folyadék alakjában tiszta 5-oxo-azelaonitrilt kapunk. F.p. 137-140 C°/0,05 Hgmm. Infravörös spektrum: -^maxíCHCla) = 2250 és 1710 cm-1

. 276 g nyers 5-oxo-azelaonitrilnek 500 ml metanollal és 500 ml vizzel képezett oldatát keverés közben 33 g nátriumbőrhidrid és 300 ml viz hűtött (5 C°)oldatához adjuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 5-10 C°-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A reakciőelegyhez hűtés (10 C°) közben 4 n vizes kénsavat adunk (pH= 2-3), A szerves anyagot 1x500 ml, 2x250 ml és 2x125 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktokat 1x200 ml nátriumklorid-oldattal mossuk és szántjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitva színtelen mozgékony folyadék alakjában 272 g (98%) -5-hidroxi-azelaonitrilt kapunk, A termék mintájának desztillációjakor analitikai tisztaságú anyagot kapunk, F.p. 145-175 C° fürdőhőmérséklet / 0,01 Hgmm. Infravörös spektrum: T>max

(CHCl3) = 3625, 3500 és 2250 cm"

1

. 272 g nyers 5-hidroxi-azelaonitrilnek 1,5 liter toluollal képezett oldatához 312 g (1,64 mól) p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk és az elegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hUtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiindulási anyagok oldódása után ammőnium-tozilát-csapadék válik ki. melyet lehűlés után szűrünk és 2x500 ml friss toluollal mosunk. Az egyesitett szürleteket és mosóvizeket 3x100 ml vizzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradék desztillációja utján 214 g (78,2%) tiszta 8--ciano-5-oktanolidot kapunk. F.p. 162-165 C°/0,2 Hgmm. Infravörös spektrum: Vmax

(CHC1

3

) = 2250, 1730 és 1250 cm"1

. 8,35 g 8-ciano-5-oktanolidnak 40 ml vizmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben -70 C°-ra hűtjük és 14 perc alatt 38 ml 2 mólos tetrahídrofurános vinilmagnéziumklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 percen át -50 C°on keverjük,majd-65C°-ra hűtjük, 2 ml metanol, majd 50 ml 5%-os vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. (Az utóbbi adagolásnál a hütőfürdőt eltávolitjuk és a hőmérséklet 10 C°ra emelkedik.) Ezután addig adunk hozzá ecetsavat, mig két átlátszó réteg képződik (a pH még bázikus). A szerves bázist elválasztjuk és a vizes réteget előbb 100 ml, majd 2x50 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. A 6-(3-cianopropil)-2-vinil-tetrahidro- . pirán-2-ol-t tartalmazó egyesitett tetrahidrofurános oldatot 10 ml dietilaminnal kezeljük és szobahőmérsékleten 1,5-2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolitjuk. Olaj alakjában 17 5 g nyers 2-(2-dietilamino-etil)-6-(3-cianopropil)-tetrahidropirán-2-ol-t kapunk. A terméket 50 ml 10%-os vizes ecetsavval és 20 ml éterrel kezeljük. A vizes fázist 20 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesitett éteres extrak-10 tokát 2x25 ml 10%-os vizes ecetsavval extraháljuk és elöntjük. Az egyesitett vizes savas extraktokat 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal meglugositjuk és a Mannich-bázist 5x20 ml metilénkloriddal történő extrakcióval izoláljuk. 15 Az oldószert vákuumban eltávolitjuk. Könnyen mozgó halványsárga oldat alakjában 10,84 g (81%) tiszta 2-(2-dietilamino-etil)-6-(3-cianopropil)-tetrahidropirán-2-ol-t kapunk. Infravörös sepktrum: S>max

(film) = 3150, 3450, 20 2250 és 1710 cm"1

. 18,92 g fenti; Mannich-bázis, 8,72 g 2-metil-1,3-ciklopentán-dion, 64 ml jégecet és 253 ml toluol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk. Az ol-25 datot lehűlés után 2x100 ml vizzel, 1x100 ml 0,5 n vizes sósavval, 2x100 ml telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, száritjuk, szUrjük és vákuumban betöményitjUk. 16,3 g (85,4%) narancssárga szilárd dienoléter-keveréket kapunk, 30 mely vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint gyakorlatilag homogén. 20 ml etanolból történő átkristályositás után 11,54 g (60,4%) narancssárga kristályt kapunk; o.p. 95-99 C°. Ujabb etanolos átkristályositás után halványsárga 100-101,5 C°-on 35 olvadó kristályok alakjában 3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a-hexahidro-ciklopenta (f) (1) benzopirán-7(8H)-on-t kapunk. O.p. 100-101,5 C°. Ultraibolya spektrum: ^max

(EtOH) = 253 nm (E = 19500); Infravörös spektrum: Vmax

(CHCl3) = 2250, 40 1730 és 1630 cm"1

. 6 g fenti dienoléternek 35 ml benzollal képezett oldatát 10 perc alatt 0,864 g nátriumbőrhidrid, 50 ml etanol és 5 ml viz jéghideg oldatához csepegtetjük. A kapott elegyet jégfürdőn 25 percen át hüt-45 jük, majd a hütőfürdőt eltávolitjuk és az elegyet szobahőmérsékleten további 15 percen "át keverjük. Az elegyet vizes nátriumklorid-oldatba öntjük és a szerves réteget eltávolitjuk. A vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves oldato-50 kat konyhasó-oldattal egyszer mossuk, száritjuk és vákuumban bepároljuk. 6 g sárga szilárd 3-(3--cianopropil)-6a- metil-1,2,3,5,6,6a,7,8- oktahidro -ciklopenta (f) (1) benzopirán-7/3-ol-t kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés egyetlen foltot 55 mutat és kiindulási keton nincs jelen. Infravörös spektrum: >Vax(c

HCl3)= 3450,2250 és 1640 cm"

1

. 6 g fent kapott nyers alkoholt 35 ml toluol és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 1 g előzetesen kiegyensúlyozott 5%-os palládiumszén katalizátor 60 (AK-4) jelenlétében szobahőmérsékleten és 1 atm. nyomáson 24 órán át hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 534 ml (az elméleti érték 555 ml). A katalizátort celit-ágyon leszűrjük és a szürőlepényt toluollal alaposan kimossuk. Az egyesített szürle-65 tekét és mosóvizeket vákuumban bepároljuk. Hal-3