163716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-NOR szteroidok előállítására

7 163716 8 ványsárga hab alakjában 6a,9a-transz-3-(3-cianopropil)- 6a- metil-1,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-dekahidro-ciklopenta(f)(l) benzopirán-7 ß-ol-t kapunk. Infravörös spektrum: \>max(film) = 3480, 1680 és 2250 cm"1

. A dienoléterre jellemző csúcs 1640 cm"'- 5 nél teljesen hiányzik. 6,65 g 6a,9a-transz-3-(3-cianopropil)-6a-metil-l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-dekahidro-ciklopenta (f) (1) benzopirán-7 /3-ol-t 165 ml acetonban oldunk és 15 ml 0,5 n vizes kénsavat adunk hozzá. A kapott \Q elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A kapott 6a,9a-transz-3-(3-cianopropil)-6a-metil-perhidro-ciklopenta(f) (l)benzopirán-4a, 7/3-diolt tartalmazó oldatot jégfUrdőn lehíitjuk és 15 perc alatt 16,5 ml Jones reagenst (4 n az OH-csoportok- 15 ra viszonyitva) csepegtetünk hozzá. A jégflirdőt eltávolítjuk és a kapott vörös elegyet szobahőmérsékleten 3 1/4 órán át kezeljük. Az oxidálószer feleslegét nátriumhidrogénszulfittal megbontjuk, az elegyet nátriumklorid-oldattal és benzollal higitjuk, 20 majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist benzollal háromszor és éterrel egyszer extraháljuk. Az egyesitett szerves oldatokat telitett, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor mossuk és az egyesitett mosóvizeket éterrel egy- 25 szer extraháljuk. Az egyesitett szerves oldatokat száritjuk, szUrjUk és vákuumban bepároljuk. Naiancsszinü olaj alakjában 5,93 g (92,5%) 4-(3-oxo-6-ciano-l-hexil)-perhidro- 7a- metil- ind án-l,5-diont kapunk. Infravörös spektrum: -Pmax

(film) = 2251, 30 1745 és 1715 cm"'. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés a triketonnal megfelelő egyetlen foltot mutat, Rf

= 0,28. 3,983 g fenti triketonnak 20 ml metanollal képezett oldatához 10 ml 0,1 mólos metanolos kálium- 35 hidroxid-oldatot adunk. A kapott sötétbarna oldatot keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakciőelegyet nátriumkloridoldatba öntjük, majd éterrel kétszer és metilén- 40 kloriddal egyszer extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktokat száritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,8 g (98,8%) nyerstransz-anti-6-(2--cianoetil)-3a- metil-1,2,3a,4,5,7,8,9,9a, 9b-dekahidro-3H-benz(e)indén-3,7-diont kapunk barna szilárd 45 anyag alakjában. Etanolos átkristályositás után 1,5 g (50,2%) halványsárga kristályos anyagot kapunk; o.p. 105-107 C° (a termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint homogén, Rf = 0,33). A termék analitikai mintája 106-107 C°-on olvadó fehér 50 kristályokat képez (etanolos átkristályositás után). Infravörös spektrum: -?ma

x (CHCI3) = 2250, 1740, 1665 és 1605 cm"1

. Ultraibolya spektrum: ^rnax (EtOH) = 245 nm (E = 15640). 1,03 g transz-anti-6-(2-cianoetil)-3a-metil-l,2, 55 3a, 4,5,7,8,9,9a, 9b-dekahidro-3H-benz(e)indén-3,7--dionnak25 ml vizmentes tetrahidrofuránnal és 0,7 ml trietilaminnal képezett oldatát hidrogén-atmoszférában 0,25 g előre kiegyensúlyozott 5%-os palládium-szén (AK-4) katalizátor jelenlétében hidro- 60 génezzük. 40 perc alatt 102 ml hidrogén kötődik meg és a hidrogénfelvétel abbamarad. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet éterrel mossuk. A szürletet a mosóvizekkel egyesitjűk és vákuumban bepároljuk. 1 g szintelen szilárd maradékot kapunk . | 65 A terméket etanolból kristályosítjuk. 805 mg (77,4 %) szintelen transz-anti-transz-anti-6-(2-cianoetil)-3a-metil-perhidrobenz(e)indén-3,7-diont kapunk. O.p. 130-132 C°. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés egyetlen foltot mutat; Rjf=0,31 (nincs ultraibolya sugárzás). További etanolos átkristályositás után a termék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk; o.p. 132-133 C°. Infravörös spektrum: %)max

(CHCI3) = 2250, 1740 és 1710 cm"1

. 0,1 g transz-anti-transz-anti-6-(2-cianoetil)-3a-metil-perhidro-benz(e)indén-3,7-dion, 0,22 ml trimetilortoformiát, 0,02 ml bórtrifluorid-éterát és 10 ml metanol oldatát szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd fölös mennyiségű telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett éteres extraktokat nátriumklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,121 g olajat kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés egyetlen elnyújtott foltot mutat (Rf = 0,48), kiindulási anyag nincs jelen. Infravörös spektrum: %>max

(film) = 2250, 2840, 1680, 1160, 1110, 1080 és 1050 cm"1

. A kapott termék transz-anti-transz-anti-3,3,7, 7-tetrametoxi- 3a -metil-6-(2-cianoetil)-perhidro-benz(e)indénből és ebből 1 molekula metanol kilépése folytán keletkezett a 6,7- vagy 7,8-helyzetben kettőskötést tartalmazó enoléterből áll. 2. példa 4,3 ml 2 mólos éteres metillitium-oldatot -10 C°-ra hűtünk (só-jégfUrdő) és keverés közben 3 perc alatt 0,711 g az alábbiak szerint készitett bisz-ketál-nitrilnek 15 ml vizmentes éterrel és 5 ml vizmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakciőelegyet -5 C°-on 1 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telitett nátriumklorid-oldattal higitjuk, az éteres réteget elválasztjuk és a vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesitett éteres oldatokat nátriumklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,719 g (96,5%) gyakorlatilag tiszta transz-anti-transz-anti-3,3,7,7-bisz-(etiléndioxi)-3a-metil-6- (3-oxo-butil)-perhidro-benz(e)indéntkapunk, szintelen szilárd anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés gyakorlatilag egyetlen foltot mutat (Rf

=0,37). A termék mintáját szilikagélen kromatografálr juk és éterből átkristályositjuk.Pelyhes fehér szilárd anyagot kapunk; o.p. 122-123 C°. Infravörös spektrum: -Jmax

(CHCI3) = 1715, 1160,1105, 1050, 1040 és 950 cm"1

. 0,538 g (1,47 mól) fenti bisz-ketálnak 20 ml metanollal és 6 ml 4 n vizes sósavval képezett oldatát keverés közben visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, nátriumklorid-oldattal higitjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesitett éteres extraktokat nátriumklorid-oldattal mossuk, száritjuk, szűrjük és vákuumban betöményitjük. 0,352 g (87%) szintelen kristályos 19-nor-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. 4