163716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-NOR szteroidok előállítására
3 163716 4 általános képletU csoport, ahol a szaggatott vonalak közlll az egyik további kötést jelent és R1 . Rl3, RIS, Z" és m jelentése a fent megadott) valamely R14-CH2M általános képletU szerves fémvegyUlettel reagáltatunk (mely képletben Rl4 jelentése a fent megadott és M jelentése alkálifématom vagy -Mg-halogén) és az ily módon kapott (III) általános képletU vegyületet (mely képletben Q, R1, Z", Rl3, Rl4, Rl5 és m jelentése a fent megadott) vizes sav segítségével (I) általános képletU szteroiddá alakítjuk. A "primer alkil-csoport" kifejezés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, melyek szabad vegyértéke legalább két hidrogénatomot tartalmazó szénatomhoz kapcsolódik. A "kisszénatomszámu" jelző 1-8 szénatomból álló vázat tartalmazó csoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, butil-, tercier butil-, hexil-, 2-etil-, hexil-). A képletekben a gyürUs vázhoz kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását háromféleképpen jelöltük, A vastag vonal ( ) ^-orientációjú szubsztituenst jelöl (azaz a papír sikja felett helyezkedik el). A szaggatott vonallal ( ) kapcsolódó szubsztituensekcx-orientációjuak (azaz a papir sikja alatt helyezkednek el). A hullámos vonallal (<vvw) jelölt szubsztituensek tx- vagy /3-orientációjuak egyaránt lehetnek. Az Rl szubsztituens helyzetét önkényesen fi -orientációjúnak jelöltük.Megjegyezzük, hogy a példák szerint kapott termékek racém vegyületek, feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. Előnyösek azok a (II) és (III) általános képletU vegyületek,melyekben Rl jelentése n-alkil-csoport, különösen metil- vagy etil-csoport, m jelentése 1 és a 14-helyzetben levő hidrogénatom az lU csoporthoz viszonyítva transz-helyzetben helyezkedik el. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányunk tárgyát képező eljárás két lépésének reakciókörülményeit. A-lépés. Reakciókomponensként szerves magnéziurnhalogenideket (pl. metilmagnéziumkloridot^ szerves alkálifémvegyUleteket (pl. metillitiumot), előnyösen metillitiumot alkalmazhatunk. Oldószerként étereket (pl.dietilétert, tetrahidrofuránt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt vagy toluolt), előnyösen dietilétert vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet -50 C° és + 50 C°, előnyösen - 10 Co és + 10 CO közötti érték. B-lépés. Reakciőkomponensként hig ásványi savakat (pl. sósavat), szerves szulfonsavakat (pl. p-toluolszulfonsavat), előnyösen hig sósavat alkalmazhatunk. Oldószerként kisszénatomszámu alkanolokat (pl. metanolt) vagy étereket (pl. tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk. Előnyös oldószer a metanol. A reakcióhőmérséklet 20-100 C°, előnyösen 50-70 C°. A (II) általános képletU vegyületeket szerves fémvegyUlettel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet vizes közegben feldolgozva (III) általános képletU triciklikus ketonokat kapunk. A második B-lépésben a (III) általános képletU vegyületekben levő ketál-védőcsoportokat eltávolit- , •juk és a kapott vegyületeket (I) általános képletU szteroidokká ciklizáljuk. Az eljárást előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (III) általános képletU vegyületeket vizes savval, előnyösen ásványi savval vagy szerves szulfonsavval reagáltatjuk. Az (I) általános képletU szteroidok gyógyászatilag értékes 19-nor szteroidok előállításánál felhasználható ismert közbenső termékek. Igénypontjaink oltalmi köre valamennyi vegyület racemátjaira és enantiomer formáira (azaz d- és 1-konfiguráció) is kiterjed, feltéve, hogy mást kifejezetten nem közlünk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. Az aszimmetria-centrummal rendelkező vegyületek racemátok, feltéve, hogy mást nem közlünk. 1. példa 20 0,134 g nyers transz-anti-transz-anti- 3,3,7,7--tetrametoxi-3a-metil-6-(2-cianoetil)-perhidro-benz (e)indénnek és ebből 1 molekula metanol kilépése folytán keletkezett,a 6,7- vagy 7,8-helyzetben ket-25 tős kötést tartalmazó enoléternek 10 ml vízmentes éterrel képezett oldatát keverés és jégfürdőn való hűtés közben -10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten hűtjük, miközben gyorsan 0,8 ml 2 mólos éteres metillitium-oldatot csepegtetünk hozzá. A ka-30 pott elegyet 1,5 órán át -10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd telitett vizes ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Az éter es réteget elválasztjuk és a vizes oldatot éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesitett éteres oldatokat telitett nát-35 riumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában a transz-anti-transz-anti-3,3,7,7-tetrametoxi-3a-metil-6-(3-oxo-butil)-perhidro-benz(e)indén és a megfelelő enoléter keverékét kapjuk (0,147 g). Az 40 infravörös spektrum azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Infravörös spektrum: \>max (film) =2835, 1710 és 1680 cm-1. 0,088 g fenti nyers keveréknek 5 ml metanollal 45 és 1 ml 4 n vizes sósavval képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után benzollal hígítjuk és telitett nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves réteget száritjuk, szürjUk és vákuumban 50 bepároljuk.0,063 g nyers kristályos 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion marad vissza. Vékonyrétegkromatográfiáselemzésegyetlen fő foltot mutat (Rf =0,27), mely a hiteles 19-nor-androsztén-dion mintával azonos és egy kisebb szennyező foltot mutat (Rf = 55 0,42). A terméket 5 g szilikagélen kromatografáljuk. A 4:1 és 1:1 arányú benzol-éter-elegyekkel eluált frakciókból 0,053 g (84,8%) színtelen kristályt izolálunk, mely vékonyrétegkromatográfiás elem-60 zés alapján homogén. Vizes metanolos átkristályositás után 0,038 g (60,8%) színtelen kristályt kapunk. O.p. 155-157 C°. Infravörös spektrum: Vmax (CHCl 3 )= 1735, 1665 és 1620 cm" 1 . Ultraibolya spektrum: Amax (EtOH) = 240 nm (E = 65 15600). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
