163710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tetrahidro-karbazol- és ciklopenta [b] indol származékok előállítására
163710 9 kalciumhidroxid, báriumhidroxid stb.), alkálifémalkoholátok (pl. nátriumetilát, káliumetilát stb.), szerves bázisok (pl. piperidin, dietanolamin, N-metil-glükamin stb.) alkalmazhatók. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek alumíniumsóinak előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóik gyulladásgátló, analgetikus és antireumás hatással rendelkeznek. A fenti értékes farmakológiai hatások standard módszerekkel határozhatók meg. így pl. a 6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav LD50 értéke egéren 1120 mg p.o., míg a gyulladásgátló hatás ED30 =10 mg p.o. patkányon. Ez a vegyület — ugyancsak patkányon — 200 mg/kg dózisban antipiretikus hatást és egéren kb. 38—220 mg dózisban analgetikus hatást fejt ki. Az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és sóik a gyógyászatban használatos, ismert fenilbutazonéhoz kvalitatíve hasonló hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parentális adagolásra alkalmas, iners hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicum-ot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, vagy nedvesítőszerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy puíferek) és adott esetben más, gyógyászatilag értékes vegyületeket is tartalmazhatnak. Az asszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek általában racemátok alakjában képződnek. A racemátoknak optikai antipódokra történő szétválasztását ismert eljárásokkal végezhetjük el. Egyes racemát-keverékek pl. eutektikumot képeznek és szétválaszthatok. Előnyösen azonban kémiai szétválasztást alkalmazhatunk. A racemátból a karboxi-csoporttal reakcióba lépő optikailag aktív bázisokkal [pl. oc,oc-(l-naftil)-etil-aminnal] diasztereomer sókat képezünk. A diasztereomereket frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerekké alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív alakjainak előállítására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló indol-származékok az irodalomból ismertek (Chem. Abstracts 70, 3728, Z, 1969). Az ismert származékok azonban alapvetően különböznek a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületektől, minthogy az ismert vegyületek teljesen aromásak, két karboxil-csoportot tartalmaznak és az A-gyűrű helyettesítetlen. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anékül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 10 1. példa A 6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav előállítása. 5 50 g p-klór-fenil-hidrazin-hidroklorid, 500 ml 80%-os ecetsav és 42 g ciklohexanon-3-karbonsav elegyét keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott, 1 literes, 3-nyakú lombikba visszük be. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten nitrogén-at-10 moszférában keverjük, majd forrásig melegítjük. A reakcióelegyet keverés közben 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd keverés közben 1 kg jég és 1 liter víz elegyébe öntjük és a jég feloldódásáig keverjük. A vizes elegyet 15 szűrjük és a szűrőlepényt 4x 100 ml vízzel mossuk. Szűréssel lehetőleg minél több vizet távolítunk el. A szűrőlepényt ezután vákuumban 12 órán át 120 C°-on nátriumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk. A száraz sz rőlepényt (66 g) 500 ml forrásban levő 20 etanolban oldjuk, melegített tölcséren átszűrjük és a szűrletet nitrogénatmoszférában 400ml-re bepároljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 72 órán át jégfürdőn 5 C°-on tartjuk a kristályosodás teljessé válása céljából. A kristályos anyagot 25 szűrjük és a szűrőlepényt 2x30 ml hideg etanollal mossuk. Sárgás por alakjában 40 g 6-klór-1,2,3,4--tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat kapunk, mely P2 0 5 felett vákuumban történő szárítás után 249— 250 C°-on olvad. 30 Az anyalúgot 150 ml-re bepároljuk; további 10,4 g anyagot kapunk, mely 242—246 C°-on olvad. A második generáció olvadáspontja 80 ml metanolból történő átkristályosítás után 247—248 C°. 3g 2. példa Az 1. példában ismertetett reakció-körülmények mellett az eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként p-klór-fenil-hidrazin helyett az alábbiakban megadott hidrazin-szárma-40 zékokat alkalmazzuk. A kapott végterméket és azonosításra alkalmas fizikai állandóikat ugyancsak feltüntetjük: p-metil-fenil-hidrazinból 6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-45 -karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 254—255 C° (etilacetát); N'-(4-klór-benzil)-p-metoxi-fenil-hidrazinból 9-(4--klór-benzil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 211,5—212 C° (etil-50 acetát); p-nitro-fenil-hidrazinból 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat állítunk elő; op.: 263—265 C° (etilacetát); m-klór-fenil-hidrazinból 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-55 -karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 238—240 C° (etilacetát); m-metil-fenil-hidrazinból 7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 229—237 C° (etilacetát); 60 o-klór-fenil-hidrazinból 8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 189—190 C° (benzol); p-fluor-fenil-hidrazinból 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 256—257 65 C° (etilacetát); 5
