163687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-indazol előállítására
163687 3 terméket gyógyászatilag tolerálható saváddíciós sóvá alakítjuk át. A bázissal végzett eló'kezelésre előnyösen valamely feleslegben adott eró's bázist alkalmazunk. Célszerűnek találtuk ez esetben valamely alkálifém-hidroxid, hidroxilciklusban levó' ioncserélő' műgyanta, vagy valamely alkálifém-alkoholat alkalmazását. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy előkezelő bázisként valamely alkálifém-alkoholat vagy alkálifém-hidroxid katalitikus mennyiségét használjuk. Bázissal végzett kezelés esetén e reakciót előnyös — 10 és +40 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezni, s az így kezelt szerrel az aminoalkilezést —40 és +60 C° között — célszerűen 0 C° alatt — végrehajtani. Az aminoalkilezőszer előkezelése nélkül végrehajtott reakciót előnyös valamely aprotikus oldószeres közegben végezni, 80—150 C° közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárásnak az említett előnyökön kívül külön előnye az eddigi eljárásokkal szemben az, hogy az így kapott termék folytonos üzemű technológiával is készíthető. Ilyenkor pl. az új aminoalkilezőszer inert oldószerben készült oldatát csó'reaktorban katalitikus mennyiségű bázist (pl. alkálifém-alkoholátot) tartalmazó etilalkohollal folyamatosan elegyítjük, a reaktorból távozó előkezelt aminoalkilezőszer-oldatot l-benzil-3-hidroxi-lH-indazolt tartalmazó szuszpenzióba vagy oldatba vezetjük, vagy pedig egy másik csőreaktorban az l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol oldatával folyamatosan reagáltatjuk. Ily módon nagyon termelékenyen, magas termeléssel, ugyancsak egyértelmű reakcióval kapjuk az l-benzil-3-(3-dimetilaminopropoxi)-lH-indazol végterméket. Eljárásunkat az alábbi kiviteli példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk. 1. példa N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán. Keverővel, 2 db adagolótölcsérrel és hőmérővel ellátott 2 l-es gömblombikba bemérünk 51,0 g (0,5 mól) 3-dimetilamino-propilamint és 250 ml vizet. Jeges hűtés mellett 0—5 C°-on, egyidejűleg 108 g (1,0 mól) klór-szénsav-etilésztert és 150 ml 40%-os nátronlúg oldatot adagolunk az elegyhez, úgy, hogy a művelet folyamán a reakcióelegy pH-ja 12,5—13,5 között legyen. (Ellenőrzés: Tropeolin 0 és Malachitzöld keverék indikátorral.) Ezután 250 ml 40%-os nátriumhidroxid oldatot és 200 ml benzolt adunk hozzá, 10—15 C°-on 1/4 órát kevertetjük, majd a benzolos részt elválasztjuk. A vizes fázist 3 X100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat 2X50 ml telített nátriumklorid oldattal kimossuk, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 86 g nyers terméket kapunk (98,8%). Ezt 0,004 Hgmm-en desztilláljuk, forráspont: 84—86 C°; hozam: 74,3 g (85,2%) N-3-dimetilamino-propiletiluretánt kapunk. Törésmutató: no0:1,4488. Savanyú szulfát só olvadáspontja: 122—24,5 C°. 4 Analízis: C8 H 20 N 2 SO 6 összegképletű vegyületre C H N S számított: 35,28% 7,40% 10.29% 11,77%; 5 talált: 35,43% 7,70% 10,11% 11,93%. Az így kapott N-(3-dimetilamino-propil)-uretánt az alábbiak szerint nitrozáljuk: Keverővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellá-10 tott 1 l-es gömblombikba bemérünk: 34,8 g (0,2 mól) N-dimetilamino-propiletiluretánt, 46 g jeget, 5 C° alatti hőmérsékleten 46 ml cc. salétromsavat adagolunk hozzá. Keverés közben az oldathoz 5 C°-on 18 g (0,26 mól) nátriumnitrit 36 ml vízben 15 készült oldatát csepegtetjük, majd 10 perc utókeverés után 150 ml benzolt adunk hozzá, végül 5—10 C° közötti hőmérsékleten kis részletekben 220 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatot. A benzolos részt elválasztjuk és a vizes részt 3 X100 ml benzollal ext-20 raháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat 2 X 50 ml 10%-os ammónium-nitrát oldattal átmossuk. Szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 34,7 g (85,5%) nitrozo vegyületet kapunk. Az N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán desztillálható, 25 forráspontja 0,005 Hgmm-en: 73—75 C°. Pikrátja 87—88,5 C°-on olvad. Analízis: C14 H 20 N 6 O 8 összegképletű vegyületre C H N 30 számított: 40,38% 4,84% 20,19%; talált: 40,22% 5,16% 20,09%. 2. példa Keverővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblom-35 bikba 100 ml 1 ml 0,2 mólos metanolos nátriumetilátoldatot tartalmazó etilalkoholt adunk, s 20,3 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállított N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hűtés közben (0—5 C°) adagol-40 juk az oldathoz. További 5—6 perc keverés után a kapott oldatot 22,4 g (0,1 mól) l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adagoljuk keverés közben, —15 20 C°on, 15 perc alatt. Az oldószert lepároljuk, majd a 45 maradékot 200 ml benzolban oldjuk, és háromszor 50 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A benzolos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt termék l-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazol, súlya: 29,6 g (96,0%). 50 A kapott bázist acetonban feloldjuk és sósavas dioxánnal pH=2—3 értékig savanyítjuk. Az oldatot lehűtjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk, végül szárítjuk. így 29,0 g (84,0%) klórhidrát-vegyülethez jutunk, melynek olvadás-55 pontja: 157—159 C°. 3. példa Adagolótölcsérből 20,3 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállított N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-60 -uretán és 20 ml toluol elegyét 100 ml 0,1 mól nátriummetilátot tartalmazó, keverővel ellátott gömblombikba adagoljuk hűtés közben (0—5 C°). További 5 perc eltelte után 100 ml benzolt és 100 ml 10%-os, hideg nátriumhidroxid oldatot adunk az 65 elegyhez. Összerázzuk és a vizes fázist elöntjük. 2
