163687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-indazol előállítására

163687 5 után még 100 ml hideg vízzel mossuk az elegyet, benzolos oldatot 22,4 g (0,1 mól) l-benzil-3-hidxi-lH-indazol 200 ml toluollal készített szuszpen>jához adjuk keverés közben 0 és — 5 C° közötti mérsékleten, 10 perc alatt. További 10 perc keve-i után az oldatból híg sósavval több részletben traháljuk a terméket. Az egyesített sósavas oldat 9—10 pH-értékig lúgositjuk. Az elkülönülő yat több részletben éterrel extraháljuk. Az éteres Játot vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Í így kapott termék súlya: 29,2 g (94,5%). A bázisból a 2. példa szerint eljárva sósavas sót szítunk. így 28,0 g kristályos klórhidrátot (81,0%) punk, amelynek olvadáspontja: 157—159 C°. példa Keverővel, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátt lombikban 100 ml etilalkoholban 10 g hidroxildusú DOWEX—1 ioncserélő gyantát szuszpenlunk, majd ehhez 25—30 C° hőmérsékleten tartva ,3 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállított N-nitrozo-F-(3-dimetilamino-propil)-uretánt adagolunk kb. perc alatt. A szuszpenziót még 5 percen át keverk, majd a gyantát szűrjük, és 3x10 ml etilalkoillal mossuk. A szűrletet csepegtető tölcsérből 22,4 (0,1 mól) l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol 200 ml nzollal készített szuszpenziójához adagoljuk 25— i C°-on keverés közben. Az adagolás időtartama: i—20 perc. A továbbiakban az oldatot a 2. példáin leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 26,8 g 8,6%) végterméket, majd 25,5 g (73,9%) 157—159 5 olvadáspontú klórhidrátot állítunk elő. példa Csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felereit lombikba 22,4 g (0,1 mól) l-benzil-3-hidroxi-H-indazol 150 ml xilolos oldatát tesszük. Forras közben 20,3 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállíitt N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán X) ml xilolos oldatát 20 perc alatt becsepegtetjük, isszafolyató hűtő alatt végzett további 20 perces rralás után lehűtjük az oldatot, majd a 3. példáin leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 26,3 g 15,1 %) 1 -benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-tidazolt, majd ebből 24,5 g (71,0%) 157—159 C° vadaspontú klórhidrátot kapunk. példa Visszafolyató hűtővel, keverővel és csepegtető »lcsérrel felszerelt gömblombikba 200 ml étert és 5,7 g káliumhidroxidot tartalmazó 60 ml n-propaalt teszünk. Visszafolyatás hőmérsékletén, keveis közben 20,3 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállí>tt N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán 30 ml éterben készült oldatát 2 perc alatt adagolik az elegybe. 20 perces visszafolyatás után az eledet 20C°-ra hűtjük és 100 ml 20%-os nátriumhidrxid-oldattal kimossuk. Az éteres részt csepegtető ilcsérből 22,4 g (0,1 mól) l-benzil-3-hidroxi-lH-ndazolt és 100 ml étert tartalmazó szuszpenzióhoz C°-on, keverés közben, 15—20 perc alatt becseegtetjük. A kapott oldatot a 2. példában leírt moon dolgozzuk fel. Ily módon 27,0 g (87,7%) 1-benil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazolt, illetve 6 ebből 25,0 g (72,6%) 157—159 C° olvadáspontú klórhidrátot állítunk elő. 7. példa 5 Az aminoalkilező szer folyamatos készítése az alábbi készülékben történik: 140 ml térfogatú, köpenyes hűtővel és hőmérővel ellátott töltetlen „U"alakú csőreaktorban, melynek kifolyónyílásához 10 hűtő csatlakozik. A reaktorba a kifolyónyílás alatt a folyadékoszlop kétharmadnyi magasságáig benyúló csövön keresztül adagoljuk az aminoalkilezőszer oldatát, a reaktor másik szárán pedig a katalizátort tartalmazó etilalkoholt. Az aminoalkilező 1. 15 példa szerint előállított N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretánt 10%-os tetrahidrofurános oldatban adagoljuk 6 ml/perc sebességgel és közben 100 ml-enként 0,001 mól nátriummetilátot tartalmazó etilalkoholt adagolunk, 4 ml/perc sebességgel. 20 A reaktor belső hőmérsékletét 25—26 C°-on tartjuk. A csatlakozó hűtőköpeny hőmérsékletét úgy szabályozzuk, hogy a reaktorból távozó oldat hőmérséklete — 8 és —10 C° közötti legyen. A reaktor felfutási ideje után állandó koncentrációjú és térfogatáramú 25 aminoalkilezőszeráll rendelkezésünkre, amelyet vagy mért mennyiségű l-benzil-3-hidroxi-lH-indazolt tartalmazó oldathoz adagolunk számított ideig, vagy pedig az l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol aminoalkilezését is folyamatos reaktorban hajtjuk végre. 30 Mindkét esetben a feldolgozás az 1. példában leírt módon történik. Az l-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazolt 87—91%-os termeléssel, a klórhidrátot pedig (Op.: 157—159 C°) 75—79%-os hozammal kapjuk. Szabadalmi igénypontok 40 1. Eljárás l-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazol, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sói gazdaságos, egyéb izomertől mentes és folytonos üzemben is végezhető előállítására, oldatban vagy szuszpenzióban tartott l-benzil-3-hidroxi-lH-inda-45 zol aminoalkilezése, s kívánt esetben sóvá alakítás útján, azzal jellemezve, hogy az aminoalkilezést N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán oldatával — célszerűen az aminoalkilezőszert alkohol-tartalmú közegben és adott 50 esetben valamely bázissal végrehajtott kezelés után tartalmazó oldattal — végezzük, s a kapott bázisos terméket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely feleslegben adott erős bázist — célszerűen alkálihidroxidot, hidroxilciklusban levő ioncserélő műgyantát, vagy alkálifémalkoholátot — alkalmazunk. 60 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely katalitikus mennyiségben adott alkálifém-alkoholátot vagy -hidroxidot használunk. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás fogana-65 tosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3