163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 9 etilamint vákuumban kiűzve, a maradékot 70 cm

3 kloroformban oldjuk és háromszor, egyenként 40 cm3

2 n sósavval kivonatoljuk. Az egyesített vizes-savas fázisokat 40 cm3

6 n nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk és az oldatot kloroformmal kivonatoljuk. Szárítás és a kloroform eltávolítása után 11 g mennyiségű olaj marad vissza, amely csakhamar kristályosodik. Benzolból végrehajtott átkristályosítás után 8,1 g (az elméleti hozam 72%-a) 1,3-dimetil-6-{y-[4-(o-tolil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk. Olvadáspontja 162 C°. 13. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4-('p-klórfenil)-piperazin-l-il]-propilaminó\-uracil előállítása 3,1 g (0,017 mól) l,3-dimetil-6-klóruracilt, 4,3 g (0,017 mól) N-(p-klórfenii)-N'-(y-aminopropil)-piperazint és 10 cm3

trietilamint 1,5 órán át visszafolyató hűtó' alatt hevítünk. A felesleges trietilamint vákuumban eltávolítva, a maradékot 50 cm3

kloroformban oldjuk és háromszor, egyenként 50 cm3

2 n sósavoldattal kivonatoljuk. Az egyesített savas fázisokat kloroformmal mossuk, 6 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 50 cm3

kloroformmal kivonatoljuk. A megszárított kloroformos fázisok maradékát (5,9 g) alkoholból átkristályosítjuk. 3,3 g (az elméleti hozam 46%-a) 1,3-dimetil-6-{y-[4-(p-klórfenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. = 178—179 C°. 14. példa l,3,5-Trimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil előállítása 5,6 g (0,03 mól) l,3,5-trimetil-6-klóruracilt és 17,5 g (0,07 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazint 70 cm3

xilolban 30 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A lehűléskor kristályosan kiváló N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazin-klórhidrátot leszűrjük és forró benzollal mossuk. A szűrletbó'l vákuumban eltávolítjuk az oldószert és az oldószermentesített oldatot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Álló fázisként 350 g, 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú, semleges kovasavgélt (Merck --féle Kieselgel neutral) eluálószerként kloroform és etilalkohol 10:1 arányú elegyét használjuk. 8g (az elméleti hozam 66%-a) l,3,5-trimetil-6--{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. = 120—121 C°. 15. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4~(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilaminó)-5-n-butil-uracil előállítása 7g (0,03 mól) l,3-dimetil-6-klór-5-n-butil-uracilt és 17,5 g (0,07 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazint 70 cm3

xilolban 5 napon keresztül visszafolyató hűtó' alatt forralunk. A lehűléskor kikristáylosodó N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazin-klórhidrátot nuccson leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatografáló oszlopon tisztítjuk. Álló fázisként 0,02—0,5 mm szemcsenagyságú, semleges kovasavgélt (Merck), 10 eluálószerként kloroform és etilalkohol 10:1 arányú elegyét használjuk. 11,4 g barna olajat kapunk, amelyet 250 cm3

benzollal veszünk fel. Az oldatot pikrinsav telített benzolos oldatával keverjük és a 5 csapadék leülepedése után a benzolt dekantáljuk. A maradékot Thielepape-feltét segítségével etilalkoholból átkristályosítjuk. Ezúton 11 g (az elméleti hozam 54%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-5-n-butil-uracilt 10 kapunk pikrátja alakjában. Olvadáspontja: 173— 175 C°. 16. példa j- l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxilfenil)-piperazin-l-il]-propilamino] -5-nitro-uracil előállítása 11 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-klór-5-nitro-uracil 150 cm3

benzollal készített oldatához csepegtetve és keverés közben adjuk hozzá, szobahőmérsékleten 20 32 g (0,1 mól) N-(o-metoxi-fenil)-N'-(y-aminopropil)-piperazin oldatát. Kezdetben nehezen keverhető kása keletkezik, amely azonban a csepegtetés befejezése után feloldódik, majd a beadagolt piperazin klórhidrátja 25 kristályos alakban válik ki. A keveréket kb. 15 percig forraljuk, majd lehűlés után szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot alkoholból átkristályosítjuk. 17,7 g (az elméleti hozam 82%-a) 1,3-dimetil-6-30 -{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-nitro-uracilt kapunk, amelynek olvadáspontja 160—162 C°. 17. példa 35 l,3-Dimetil-6-{ß-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino]-uracil előállítása 4g (0,023 mól) l,3-dimetil-6-klóruracil és 12g (0,046 mól) l-amino-2-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-40 -l-il]-propán elegyét 300 cm3

xilolban visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Lehűlés után leszűrjük a kivált csapadékot és azt forró benzollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk és 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú, semleges 45 kovasavgélből (Merck) készített kromatografáló oszlopon, etilacetát (metilalkohol) tömény ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyéből álló eluálószerrel tisztítjuk. Az így kapott barna terméket (5,5 g) 70 cm3

etilacetátból aktívszén segítségével át-50 kristályosítjuk. 4,5 g (az elméleti hozam 51 %-a) l,3-dimetil-6-{ß-[4-(o-metoxifenii)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. = 165—166 C°. 55 18. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino} -5-brómuracil-dihidrobromid előállítása 10 g (0,026 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxife-60 nil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt 30 cm3

jégecetben oldunk. Az oldatot 0 C°-on, keverés közben 30 perc alatt 4,5 g bróm 30 cm3

jégecettel készített elegyébe csepegtetjük. További 30 perces keverés után a kivált kristályos csapadékot leszívatjuk és 65 jégecettel és éterrel mossuk. 9,2 g (az elméleti hozam 5