163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására
163664 11 56%-a) 196—199 C° olvadáspontú l,3-dimetil-6--{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-5-brómuracil-dihidrobromidot kapunk. 19. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-1-il]-propilamino}-5-nitrozo-uracil előállíása 1,1 g (0,02 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracil és 6 cm3 i-amilnitrit 100 cm3 1:1 arányú kloroform/acetonelegyben készített oldatába jéghűtés közben kb. 20 cm3 etilalkoholos sósavoldatot csepegtetünk. A piros színű oldatból kiváló fehér csapadékot leszívatjuk és acetonnal mossuk. A nedvszívó terméket metilalkoholból átkristályosítjuk. Trihidrokloridja alakjában, 3 mól kristályvíz tartalommal 9 g (az elméleti hozam 77%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-5-nitrozo-uracilt kapunk. 165 C° körüli hőmérsékleten bomlik. 20. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilaminó)-5-amino-uracil előállítása 6,1 g (0,012 mól) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-nitrozo-uracil-trihidrokloridot 30 cm3 jeges vízben oldunk, hozzáadunk 30 cm3 jeges vízben oldott 6 g nátriumditionitot és az elegyet 0 C°-on 10 percig keverjük. A tiszta, sárgás színű oldat alá 50 cm3 kloroformot rétegezünk, majd az oldatot jéghideg, 6 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Gondoskodunk arról, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék +3 C° fölé. A fázisokat szétválasztjuk, a kloroformos fázist szárítjuk, és szobahőmérsékleten rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és a kristályokat leszívatjuk. 3,7 g (az elméleti hozam 79%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-amino-uracilt kapunk. Op. = 122—124 C°. A szilárd anyag bomlékony. 21. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piper azin-1-il]-propilamino) -5-propionilamino-uracil előállítása 15 cm3 propionsavanhidridbe szobahőmérsékleten, keverés közben apránként 5 g (0,0125 mól) 1,3--dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-5-amino-uracilt adagolunk. A tiszta oldatban néhány perc múltán kristályosodás indul meg. A rendszert 150 cm3 éterrel hígítjuk és nuccsszűrőn leszívatjuk. A szűrés maradékát 300 g semleges kovasavgélből (Merck-féle Kieselgel neutral) kialakított oszlopon etilacetát, metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyével tisztítjuk. Az eluáló elegyet rotációs bepárlóban vákuumban teljesen kihajtjuk, a maradékot pedig 25 cm3 etilacetátból átkristályosítjuk. 4,8 g (az elméleti hozam 84%-a), 132—133 C° olvadáspontú 1,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino} -5-propionilamino-uracilt kapunk. 12 22. példa 3-Metil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-l-ilj-propilaminó)-uracil előállítása 5 4,8 g (0,03 mól) 3-metil-6-klóruracilt 15 g (0,06 mól) y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilaminnal 24 órán át 90—100 C°-on forralunk. A lehűlés után üvegszerűen megdermedő tiszta oldatot 150 cm3 alkohollal felfőzzük, amikoris kezdetben oldódás, 10 később pedig kristályosodás következik be. A kristályokat forrón leszívatjuk és alkohollal mossuk. 4,6 g (az elméleti hozam 41%-a) 3-metil-6-{y-[4-(o-metoxifeníl)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. =230—233 C°. 15 23. példa l,3-Dimetil-6-{ß-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-1-il]-oc-metiletilamino} -uracil előállítása 20 6 g (0,024 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(2-aminopropil)-piperazin, 4,4 g (0,025 mól) l,3-dimetil-6--klóruracilt és 30 cm3 trietilamin elegyét a feloldatlan anyag mennyiségére tekintet nélkül visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután vákuumban 25 eltávolítjuk a trietilamint, a maradékot 60 cm3 2 n sósavoldattal elegyítjük és az oldatot kloroformmal kivonatoljuk. A sósavas fázist 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és ismételten kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos fázis maradékát az 30 anyag elkülönítése céljából oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (semleges kovasavgél, 5:1 arányú etilacetát-metilalkohol eluálószer). Ily módon 2,6 g (az elméleti hozam 34%-a) mennyiségű, üvegszerűen dermedő olajat kapunk. Az anyag klórhidrátjának 35 olvadáspontja acetonból forrógőzös kivonatolóberendezésben végrehajtott átkristályosítás után 238—240 C°. 24. példa 40 3-Ciklohexil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilaminó)-uracil előállítása 3,4 g (0,015 mól) 3-ciklohexil-6-klóruracilt 10 g (0,04 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-aminopropil)-45 -piperazinnal 8 órán keresztül kb. 120 C°-on forralunk. Lehűlés után 100—100 cm3 2 n sósavoldattal és kloroformmal rázzuk. A kloroformos fázist elöntjük. A vizes-savas oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk, majd kloroformmal kivonatol-50 juk. Oszlopkromatográfiás úton tisztítunk, semleges kovasavgél oszlopon, 6:1 arányú kloroform/etilalkohol elegy eluálószerrel. 2,5 g (az elméleti hozam 38 %-a) 3-ciklohexil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilamino}-uracilt kapunk, amelyet 30 55 cm3 kloroform és 100 cm 3 etilalkohol elegyébó'l, 50 cm3 térfogatig végzett bepárlás útján átkristályosíthatunk. Az anyag 217—219 C°-on olvad. 25. példa 3-n-Butil-6-{y-[4-(o-metoxifenü)-piperazin-l-il]-propilamino\-uracil előállítása 8,2 g (0,04 mól) 3-butil-6-klóruracilt és 20 g (0,08 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(y-ammo-propil)-pipera-65 zint 3 órán át 140 C°-on forralunk. Lehűlés után a 6
