163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 19 1,3-dimetil-barbitursav ezüst sója gyakorlatilag kvantitatív módon kiválik. Ebből az ezüst sóból 10,4 g*ot (0,04 mól) 40 g (0,2 mól) 1,3-dibrómpropánnal 200 cm3 benzolban visszafolyató hűtő alatt 90 percig forralunk, a rendszert hidegen szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 350 g 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú, semleges kovasavgélből (Merck) álló oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát, metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyét használjuk. 5,4 g (az elméleti hozam 25 %-a) l,3-dimetil-6-(y-brómpropiloxi)-uracilt kapunk, amelynek olvadáspontja ecetészterből végrehajtott átkristályosítás után 113— 115 C°. A 14. példában kiindulási vegyületként alkalmazott l,3,5-trimetil-4-klór-uracilt a következőképpen állíthatjuk elő: 92 cm3

foszforoxikloridba keverés közben 6,1 cm

3 89%-os foszforsavoldatot csepegtetünk; a gázfejlődés megszűnte után 34 g (0,2 mól) 1,3,5-trimetilbarbitursavat adunk hozzá és a rendszert 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A feleslegben levő foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot jégre öntjük. A hőmérséklet eközben mintegy 90—100 C°-ra emelkedik. A lehűlés közben kiváló kristályokat leszívatjuk. További termékmennyiséget kaphatunk, ha a szűrletet kloroformmal kivonatoljuk. Vízből végrehajtott átkristályosítás után 23 g (az elméleti hozam 61%-a) 135 C°-on olvadó l,3,5~trimetil-6--klór-uracilt kapunk. Hasonló módon, de az l,3-dimetil-5-n-butil-barbitursav alkalmazásával kapjuk meg 45 %-os hozammal a kiindulási vegyületként a 15. példában alkalmazott l,3-dimetil-6-klór-5-n-butil-uracilt. Op.= = 59—60 C°. A 25. példában kiindulási vegyületként szereplő 3-n^butil-6-klőruracilt az alábbi módon állíthatjuk elő: 23 g.(l mól) nátriumot feloldunk 500 cm3

abszolút alkoholban. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 35 g (0,3 mól) butilkarbamidot és 48 g (0,3 mól) malonsavdietilésztert. Az alkoholt 120 C°-os forró olajfürdőn ledesztilláljuk és a maradékot ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk kb. 16 órán át. A kihűlt maradékot feloldjuk mintegy 300 cm3

vízben, elkeverjük aktívszénnel és szűrjük. A tiszta szűrletből tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás hatására 38 g (az elméleti hozam 68 %-a) 1-butil-barbitursavat kapunk. Olvadáspontja benzolból végrehajtott átkristályosítást követően 107—108 C°. 10 g (0,055 mól) 1-butilbarbitursavat 110 cm3 foszforoxiddal és 7,7 cm3

89%-os foszforsavval 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A foszforoxiklorid feleslegének kidesztillálása után a maradékot jeges vízzel és kloroformmal elegyítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 8,2 g (az elméleti hozam 73 %-a) 3--butil-6-klóruracilt kapunk, amelynek olvadáspontja benzolból végrehajtott átkristályosítás után 187— 189 C°. A 24. példában kiindulási vegyületként használt 20 3-ciklohexil-6-klóruracilt a következőképpen állíl hatjuk elő: 16 g (0,075 mól) 1-ciklohexil-barbitursavat 15 cm3

foszforoxikloriddal és 10,5 cm

3

89%-os foszfoi 5 savval 70 C°-on 16 órán át keverjük. A keverés be fejeztével, ugyancsak 70 C°-on, vákuumban kidesz tilláljuk a foszforoxiklorid feleslegét. A kihűlt ma radékot jeges vízzel és kloroformmal keverjük A kloroformos fázist bepároljuk és a maradékc 10 oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Álló fáziskén 0,02—0,5 mm szemcsenagyságú semleges kovasa\ gélt (Merck), eluálószerként 6:1 arányú kloroform etilalkohol elegyet használunk. 12 g (az elméiéi hozam 70 %-a) 3-ciklohexil-6-klóruracilt kapuni 15 amely etilalkoholból végrehajtott átkristályosítá után 222—224 C°-on olvad. A 29. és 30. példákban kiindulási vegyületkéri alkalmazott 1-, ill. 3-fenil-6-klór-uracilt a következe képpen állíthatjuk elő: 20 41,0 g (0,2 mól) 1-fenil-barbitursavat 400 cm foszforoxikloriddal és 28 cm3

89%-os foszforsavví 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A foss foroxiklorid felesleget vákuumban eltávolítjuk, a elegyet 1 liter jeges vízzel kezeljük, a kivált kristályé 25 csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A mára dékot 1—1 liter telített nátrium-bikarbonát-oldatba és kloroformban oldjuk, majd elválasztjuk a fázi sokat. A kloroformos fázisból 11,8 g (az elméié hozam 26 %-a) l-fenil-6-klóruracilt különítünk e 30 amelynek olvadáspontja etilalkoholból végzett ái kristályosítás után 256 C°. A vizes fázishoz 1,5 lite kloroformot és 10% metilalkoholt adunk, majd 2 sósavoldattal savanyítunk. Az ily módon kivona tolt 3-fenil-6-klóruracil mennyiség 13,8 g (az elme 35 leti hozam 31 %-a). A terméket etilalkoholból ál kristályosítva, olvadáspontja 265 C°. A 35—38. példák kiindulási vegyületeit önmaga ban ismert módon állíthatjuk elő, nevezetesen: megfelelően helyettesített fenilpiperazinokat propi 40 lénoxiddal metilalkoholban forraljuk, vákuumba: eltávolítjuk az illó reakcióösszetevőket és oldószere ket, majd a terméket átkristályosítjuk. E reakciók menetét a VIII. képletsor szemléltet: 45 A példa knSasi Z Olvadáspont Hozam vegyület 35 o—OCH3

66 C° 95% 50 36 H 72—74 C° 98% 37 p—CH„ 117—119 C° 97% 38 p—Cl 134—136 C° 55% A találmány szerinti eljárással előállított, az I a 55 talános képletnek megfelelő új vegyületek, valamir ezek farmakológiailag közömbös szervetlen és szei ves savakkal alkotott sói a következő tulajdonsa gokkal rendelkeznek: Csökkentik a vérnyomást, mérséklik a szívfrelí 60 venciát, gátolják a carotis-sinus reflexet, blokkolja a gerincvelőirtott (despinalizált) patkánynál intra vénás adrenalin- és noradrenalinadagolás által kivá tott vérnyomás-emelkedést, nyugtató és fájdalorr csillapító hatásúak és antihisztaminhatást fejtene 65 ki. 10