163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 21 12 II. sz. táblázat Narkotizált macska vérnyomására és szívfrekvenciájára, valamint carotis-sinus reflexére kifejtett hatás Példa szerinti vegyület Vérnyomáscsökkentő hatás 30%-os 50%-os mg/kg mg/kg i.V. i.v. Szívfrekvencia csök- emelkent kedett A carotis-sinus reflex gátlása i.v. adagolásnál 30%-os 50%-os mg/kg mg/kg 4 9 12 16 18 20 fentolamin 0,14 0,03 0,41 0,21 0,15 0,03 Q,65 0,14 2,4 1,0 -0,5 0,15 + + 0,03 0,17 0,16 0,26 0,1 0,7 0,60 2,0 0,13 1,1 0,06 0,15 + 0,1 0,5 A II. sz. táblázat áttekintést nyújt különböző' piperazinil-uraciloknak a narkotizált macska vérnyomására, szívfrekvenciájára és carotis-sinus reflexére kifejtett hatására. ///. sz. táblázat A narkotizált patkány vérnyomására és szívfrekvenciájára, valamint a gerincveló'irtott patkánynál 1-adrenalin és noradrenalin (mindkettő' 0,001 mg/kg i.v.) okozta vérnyomásemelkedésre gyakorolt hatás Narkotizált patkány Gerincvelőirtott patkány ti A vérnyomásemelő 3 j, hatás 50%-os gátlása i.v. i.v. adrenalin noradrenalin adagolás után mg/kg mg/kg 1 g »4 0-O.Si g»a > ö • o ae:

S > a £-* > :0 N O Vi T5 aj 1 1 3 4 5 9 11 12 13 14 15 16 17 20 44 fentolamin 200 200 430 400 250 400 120 70 70 140 130 600 220 500 600 2,9 1,4 0,71 0,36 >3,4 0,38 1,0 -3A 0,13 0,36 1,6 3,0 0,11 0,5 + + + + + + + + -+ + + + 1,45 2,1 0,36 0,24 0,15 1,0 0,45 >2,5 0,045 0,028 0,17 0,16 0,045 0,39 1,9 -2,5 2,5 1,2 2,8 2,3 1,6 3,7 10 15 20 25 30 35 40 45 0,63 + 0,047 0,18 55 60 65 A III. sz. táblázat különböző piperazinil-uraciloknak a narkotizált patkány vérnyomására és szívfrekvenciájára, valamint gerincveló'irtott patkánynál 1 ug/kg dózisban i.v. adagolt 1-adrenalin és noradrenalin vérnyomásemelő hatására gyakorolt befolyását mutatja. A II. és III. sz. táblázatokból kitűnik, hogy a legtöbb piperazinil-uracil vérnyomáscsökkentő hatása erősebb, toxicitása pedig kisebb a fentolaminénál, amely utóbbi az erekben specifikusan gátolja az izgató noradrenalin- és adrenalin-hatást. A carotissinus-reflex piperazinil-uracilok által előidézett gátlása a macskánál kisebb dózisnál következik be, mint a vérnyomás spontán csökkenése. Ez arra utal, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vérkeringés szabályozásának központi vérnyomásemelő mechanizmusait gátolják. A piperazinil-uracilok a központi idegrendszerre kifejtett nyugtató hatását egereken a IV. sz. táblázat adataiból láthatjuk. A vérkeringést befolyásoló és a nyugtató dózisok összehasonlítása azt mutatja, hogy a keringést befolyásoló hatás érvényesül erősebben. IV. sz. táblázat A központi idegrendszerre kifejtetthatások egereknél Példa szerinti vegyületek a PD5

„ mg/kg i.p. b SD5

„ mg/kg p.o. c d A motilitás %-os A gátlása, i.p. Hexobaradagolt 12mg/kg 25mg/kg dózisnál bitál alvási idő %-os megnyúlása 15 mg/kg i.p. dózisnál 1 4 5 9 11 12 14 20 Klórdiazepoxid Mepro-50 barnát a 28 52 26 12 11 26 12 34 38 95 40 100 98 30 70 87 90 80 300 22 52 36 36 46 79 21 42 30 - +28 110 71 126 140 130 49 152 62 324 18 az a dózis, amelynél az egerek 50%-a a forgó rúdról leesik; b= az a dózis, amelynél az egerek átlagosan 50%ánál a következő tünetek lépnek fel: a spontán motilitás gátlása, szedatív hatás, izomrelaxáció, a megragadó- és fogóképesség elvesztése vízszintes dróthálón; c=5 mg/kg d-amfetaminszulfáttal előkezelt egerek mozgás-aktivitásának átlagos százalékos gátlása 180 perc alatt (a csak d-amfetaminszulfátot kapott egerek aktivitására vonatkoztatva); d=a 75 mg/kg hexobarbitállal kezelt egerek alvásidejének százalékos megnyúlása a kontroli-állatok alvásidejéhez képest. 11