163642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metoximetil-CEF-3-EM-származékok és/vagy 3-exometilén-4-metoxi-cefam-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 163642 A bejelentés napja: 1971. Xíí. 23. Japán elsőbbsége: 1970. XII. 24. (127468/70) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. V. 31. (TA—1162) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 'eltalálok: ICHIAI Michihiko vegyész, Suita, LKI Osami vegyész, Kawanishi, lORIMOTO Akira vegyész, Suita, )KADA Taiichi vegyész, Kyoto, 4ASUDA Katsutada vegyész, Áshiya, apán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Limited, Osaka, Japán Eljárás 3-metoximetil-cef-3-em-származékok és/vagy 3-exometilén-4-inetoxi-cefam-származékok előállítására l A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű í-metoximetil-cef-3-em-származékok és/vagy a (II) ltalános képletű 3-exometilén-4-metoxi-cefamszármazékok, illetve azok sóinak előállítására. ^ találmány szerinti eljárással az (I), ill. (II) általa- 5 los képletnek megfelelő vegyületeket és azok sóit llítjuk elő. A képletekben R hidrogénatomot vagy cil-csoportot jelent. Az (1), ill. (II) általános képletű regyületek előállítása során a (III) általános képletű efalosporin-származékokat — ahol R jelentése a 10 ént megadott, és X hidrogénatomot vagy halogénitomot jelent vagy a (III) általános képletű vegyüleek sóit — ahol R és X jelentése a fenti — kétvegyrtékű rézvegyület jelenlétében metanollal reagálatjuk. 15 Az ismert cefalosporin-származékok közül egyeek kitűnő antibakteriális hatással rendelkeznek, és negfelelő mértékben abszorbeálódnak, ill. oszlanak ;1 az élő szervezetekben. A gyakorlatban is alkalnazott cefalosporin-származékok közül a cefalo- 20 int, cefaloridint és cefalexint említjük meg. E vegyüetek közül orális adagolás esetén a 7-(D-2'-amino-2'-fenilacetamido)-3-metoximetil-cef-3-em-4-kar)onsav fejti ki legkedvezőbb fertőzésgátló hatást. A 3-alkoxi-metil-cefalosporin-származékokkai 25 öglalkozik az alábbi irodalom: J. Med. Chem. 14. 113-416 (1971); Abstract >apers of Symp. of Soiety for Drug Research. 1969. prilis 15, London, 10. oldal. A 3-metoximetil-származékokat az ismert mód- 30 szerek szerint pl. a következőképpen állítják elő: (1) a penicillinből vagy cefalosporin C-ből előállított 3-metil-cefalosporin-származékokat brómozzák, és a kapott 3-brómmetil-vegyületeket alkoxilezik, vagy (2) a 3-acetoximetil-cefalosporin-származékokat kémiai vagy enzimes hidrolízisnek vetik alá, és az így kapott 3-hidroximetil-vegyületeket alkilezik. Mindkét ismert eljárásváltozat hátránya, hogy a 4-es helyzetű karboxil-csoportot a reakciók során védeni kell, és ez a szintézist hosszadalmassá teszi. További hátrányt jelent, hogy az (1) eljárásváltozatban a 3-as helyzetű kettős kötés könnyen átrendeződhet, és a 2-es helyzetben telítetlen vegyületek képződhetnek, míg a (2) eljárásváltozat kémiailag aktív /Maktám-gyűrűt és karboxil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok esetén csak nagy nehézségek árán, vagy egyáltalán nem valósítható meg. A fentiek következtében a kívánt vegyületek az ismert módszerekkel csak kis hozammal állíthatók elő, így az ismert eljárásváltozatok ipari célokra nem alkalmasak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű metoximetil-cefalosporin-vegyületek — ahol R jelentése a fenti — nagy hozammal állíthatók elő úgy, hogy a (III) általános képletű N-oxid-vegyületeket — ahol R és X jelentése a fenti — kéívegyértékű rezet tartalmazó vegyület jelenlétében metanollal reagáltatjuk. Ha a reakcióban viszonylag kis mennyiségű kéívegyértékű rezet tartalmazó vegyületet használunk fel, egyes esetekben melléktermékként (II) általános képletű exometilén-származékok képződhetnek — 63642 1