163642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metoximetil-CEF-3-EM-származékok és/vagy 3-exometilén-4-metoxi-cefam-származékok előállítására

163642 3 4 ahol R jelentése a fenti. Ezek a vegyületek (I) általános képletű metoximetil-származékokká izomerizálhatók (a képletben R jelentése a fenti), továbbá egyéb cefalosporin-származékok szintézisében közbenső' termékként használhatók fel. A találmány szerinti eljárás során nem lépnek fel az ismert módszerek problémái, és a kívánt vegyületeket egyszerű eljárással, nagy hozammal állíthatjuk elő. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű metoximetil-vegyületek előállítására — ahol R jelentése a fenti. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános vegyületekké alakítható (II) általános képletű exometilén-származékok előállítására, valamint eljárás a (II) általános képletű exometilén-származékok átalakítására (I) általános képletű vegyületekké. A képletekben R jelentése a fenti. A kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű N-oxidokat — ahol R és X jelentése a fenti — pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit—ahol R hidrogénatomot vagy acil-csoportot jelent — (V) általános képletű vegyületekkel vagy azok sóival reagáltatjuk — ahol X hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent. Az (I)—(IV) általános képletű vegyületekben az „acil-csoport" megjelölés a) helyettesítetlen, vagy aromás, heterociklusos vagy karbociklusos csoporttal, ariloxi- vagy aminokarboxi-csoporttal és adott esetben az a-helyzetben egy amino- vagy szulfo-csoporttal helyettesített alifás karbonsavból vagy tiokarbonsavból levezethető, 3—11 szénatomos acil- vagy tioacil-csoportot, vagy b) helyettesítetlen vagy egy vagy több metil-csoporttal és/vagy adott esetben klórozott fenil-csoportal helyettesített heterociklusos karbonsavból vagy tiokarbonsavból levezethető, 3—11 szénatomos acil- vagy tioacil-csoportot, vagy c) 2,6-dimetoxi-benzoil-, /?-etilszulfonil-eíoxikarbonil- vagy /?-fenilszulfonil-etoxikarbonil-csoportot jelent. Az (V) általános képletű vegyületekben X hidrogénatomot vagy halogénatomot, pl. klóratomot vagy brómatomot jelenthet. Az (I)—(IV) általános képletű vegyületek pl. nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal, alumíniummal, trietilaminnal vagy hasonló anyagokkal sókat képezhetnek. Az (I)—(IV) általános képletű vegyületekben az R helyén álló acil-csoport előyyösen (VI) általános képletű csoport lehet — ahol R1 fenii-, fenoxi-, ciklohexenil-, tienil- vagy 3-amino-3-karboxi-propilcsoportot és R2

hidrogénatomot, amino-csoportot vagy szulfo-csoportot jelent. Az (I) és/vagy (II) általános képletű cefalosporinszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket kétvegyértékű rézvegyület jelenlétében metanollal reagáltatjuk. Kétvegyértékű rezet tartalmazó vegyületként pl. a következő szerves vagy szervetlen rézvegyületeket használhatjuk fel: réz(II)klorid, réz(II)bromid, réz(II)fluorid, réz(II) nitrát, réz(II)szulfát, réz(II)borát, réz(II)foszfát, réz(II)cianid, réz(II)formiát, réz(II)acetát, réz(II)propionát, réz(II)ciírát, réz(II)tartarát, réz(II)benzoát és réz(II)szaliciát. A felsoroltako: kívül bármilyen egyéb kétvegyértékű rezet tártai mázó vegyületet is felhasználhatunk, feltéve, hog 5 azok nem befolyásolják hátrányosan a reakció me netét. A reakcióelegyhez célszerűen a (III) általáno képletű N-oxid-vegyület 1 móljára számítva leg alább 0,5 mól rézvegyületet adunk. Ha a rézvegyü létnek a (III) általános képletű vegyületre vonatkoz 10 tátott mennyiségét növeljük, az (I) általános képleti metoximetil-vegyületet nagyobb hozammal kapjuk így pl. ha a reakcióelegyhez az N-oxid-vegyület móljára számítva 2 mólnál nagyobb mennyiségj rézvegyületet adunk, gyakorlatilag kizárólag (I 15 általános képletű vegyület képződik. Egyes esetek ben előnyösen két vagy több rézvegyület elegye adjuk a reakcióelegyhez, vagy az elegyhez egyél fémvegyületet, pl. cinkkloridot vagy vaskloridot i: adunk. 20 A reakcióban a metanolt fölöslegben alkalmaz hatjuk; a metanol pl. az oldószer szerepét is betölt heti. A reakcióban oldószerként egyéb anyagoka is felhasználhatunk, feltéve, hogy azok nem befő lyásolják hátrányosan a reakció menetét. A reak 25 cióban felhasználható szerves oldószerek közül Í következőket említjük meg: éterek (pl. tetrahidro furán, dioxán, stb.), aceton, acetonnitril. dimetil formamid, dimetilszulfoxid, vagy a felsorolt oldó szerek elegyei. A reakció hőmérséklete és a reakció-30 idő az N-oxid vegyület mennyiségétől és minőségé tői, a felhasznált kétvegyértékű rezet tartalmazó vegyülettől, az oldószertől és hasonló tényezőktő függően változik. A reakciót általában 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—40 C°-or 35 hajtjuk végre. A reakció néhány perctől néhánj napig terjedő időt vesz igénybe, a reakció azonbar általában 5 perc—5 óra alatt véget ér. A reakciókörülmények célszerű megválasztásával az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, ill 40 azok sóit egyetlen reakciótermékként, vagy elegyeik formájában állíthatjuk elő. A (II) általános képletű exometilén-vegyületekei (I) általános képletű metoximetil-vegyületekké izo merizálhatjuk. Az izomerizáció savas katalizátorok 45 pl. szervetlen savak, így sósav, kénsav, szerves szülfonsavak, így toluolszulfonsav, szulfonsav-gyanták és hasonló anyagok jelenlétében könnyen végbemegy. A reakciót a folyamat szempontjából közömbös oldószerek jelenlétében, rendszerint szobahő-50 mérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában néhány perctől néhánj napig terjedő időt vesz igénybe. Ha a (III) általános képletű vegyületekből (I) és (II) általános képletű vegyületek elegye képződik, 55 a termékeket ismert módszerekkel, pl. oszlopkromatográfiás úton, extrakcióval, átkristályosítássai vagy hasonló műveletekkel különíthetjük el egymástól. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a kapotl termékelegyet közvetlenül a fent ismertetett izomeri-60 zálásnak vetjük alá; ekkor végtermékként (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmánj szerint kétlépéses eljárással, nagy tisztaságban és nagy hozammal állíthatjuk elő a megfelelő 3-acet-65 oximetil-származékokból. A találmány szerint elő-2