163635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa, alfa, alfa, alfa', alfa'-hexafluor-DI-M- tolilaminok előállítására
163635 3 190—210C°-on egy acil-a,a,a-trifluortoluidinnal, például m-acetil-a,a,a-trifluortoluidinnal vagy p-benzoil-a,a,a-trifluortoluidinnal való reagáltatásával, majd a N-acilcsoport hidrolízisével állíthatók eló'. A b) eljárásváltozatban a III képletű vegyületet 0,1:1 és 1:1 közötti mólarányban egy IV általános képletű savanhidriddel vagy egy IVA általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket 0,8:1 és 1:1 közötti mólarányban, vízmentes alkálifémkarbonát és rézkatalizátor jelenlétében, aprotonos oldószerben, például nitrobenzolban, dietilbenzolban, dietilacetamidban vagy dimetilformamidban oxigénmentes atmoszférában 150 és 210 C° között egy VI általános képletű halogén-a,a,octrifluortoluollal reagáltatva — ebben a képletben Hal bróm-, klór- vagy jódatom lehet — megkapjuk a VII általános képletű vegyületet. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R a —(CH2) n —NR 2 R 3 általános képletű csoportot jelenti, a c) eljárásváltozat szerint úgy állíthatók elő, hogy a II képletű a,a,u,<x',a' ,oe' --hexafluor-ditolilamint aprotikus oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, xilolban, dietilbenzolban vagy toluolban, egy bázissal, például egy alkáli- vagy földalkálifémhidriddel, például nátriumhidriddel reagáltatva a sót képezzük, majd azt egy alkálifémhalogenid, például nátriumjodid jelenlétében oxigénmentes atmoszférában 0,9:1 és 1:1 közötti mólarányban egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4 — . Az I általános képletű termékek közül a bázisok a szokásos szervetlen és szerves savakkal reagáltatva gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sókat alkotnak. Az ilyen szervetlen sók, például a hidrohalogenidek, mint a hidrobromid, hidroklorid, hidrojodid, szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok stb. és szerves sók, például az acetátok, oxalátok, tartarátok, maiátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, teofillinátok, kámforszulfonátok, alkánszulfonátok, például a metánszulfonát, arilszulfonátok, például a benzolszulfonát, toluolszulfonát stb. előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Gyakran célszerű a termék tisztítását egy savaddíciós só képzésével, majd a bázisnak alkálihidroxiddal, például nátriumhidroxiddal való felszabadításával végezni. A bázist ezután a kívánt savval reagáltatva más sóvá alakíthatjuk. A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében hasonló fluortartalmú dífenilaminokat állítottak elő közbülső termékként fenotiazin-antioxidánsok előállítása során N. L. Smith [J. Org. Chem. 16, 415 (1951)] és A. Roe és munkatársai [J. Org. Chem, 21,28 (1956)]. A közölt vegyületek fiziológiai hatását nem vizsgálták. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszert hatásosan csillapítják. Nappali nyugtatóként alkalmasnak bizonyultak állatkísérletekben patkányoknál, kutyáknál vagy macskáknál; perorálisan vagy parenterálisan adhatók be tabletták, kapszulák, elixírek, injekciók stb. formájá-4 ban. Az I általános képletű bázisok vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, például napi 1—50 mg/kg, előnyösen 2,5—15 mg/kg adagban, 2—4 adagra osztva, az elfogadott gyógyszerkészítési 5 gyakorlat szerint egy szokásos hordozóban elkeverve alkalmazhatók. Az I általános képletű új vegyületek ezenkívül hatásosaknak bizonyultak mikroorganizmusok ellen kísérleti állatokban, például egerekben, patkányok-10 ban, kutyákban, tengerimalacokban Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Trichophyton mentagrophytes által okozott fertő-15 zéseinek leküzdésére. így például I általános képletű vegyületek vagy ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói beadhatók a fertőzött állatnak, például egérnek, napi 5—25 mg/kg mennyiségben, 2—4 adagra osztva. Az adagok 10—250 mg ható-20 anyagot tartalmazó tabletták, kapszulák vagy elixír formájában készíthetők, a hatóanyagot a szokásos töltőanyagokkal, hordozókkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, ízanyagokkal stb. összekeverve. A vegyületek helyileg is használhatók, 25 például dermatofitózis ellen, 0,01—3 s % koncentrációjú lemosószer, kenőcs vagy krém formájában. A találmány szerint készült termékek felületi fertőtlenítőszerekként is használhatók. A vegyületek bármelyike 0,01—1 s% töménységben iners 30 szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben diszpergálható, és por vagy permet formájában használható. Szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony mosószerbe is bedolgozhatok, és így például általános tisztításra, 35 tejgazdaságokban a helyiségek és berendezés tisztítására vagy élelmiszereket tároló és feldolgozó berendezések tisztítására használhatók. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-40 fokban adunk meg. 1. példa N,N-Bisz- (a,a,ot'trifluor-m-tolil) -formamid 45 8 g a,a,a,a%a%a'-hexafluor-di-m-toliJaminnak 70 ml 98—100%-os hangyasavval készített oldatát keverés közben nitrogénatmoszférában 4 órán át 95—100°-on melegítjük. A hangyasav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot pentán-50 ból átkristályosítva 6,8 g 63—65° olvadáspontú N,N-bisz-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-formamidot kapunk. 2. példa N,N-Bisz- ((x,a,a-trifluor-m-tolil) -acetamicl a) Acetil-m-a,a,«-trifluortoluidin 193,2 g m-a,a,a-trifluortoluidin 3 liter vízzel és 100 ml tömény sósavval készített oldatához 140 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket 60 szobahőmérsékleten keverjük. A reakció exoterm, és szemcsés szilárd termék válik ki az oldatból. 20 perces keverés után a reakciókeveréket lehűtjük, és a terméket szűréssel elválasztva 150,8 g 103—105° olvadáspontú acetil-m-a,a,a-trifluortoluidint ka-65 punk. 2
