163625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-(aminoalkil)-2H-1,4-benzo- és -piridotiazin- és -oxazin-3 (4H)-onok előállítására

163625 5 legedéssel. (A hőmérséklet 30° alatt tartására a keveréket idó'nként hűtjük.) Amikor a reakció hevessége csökken, a keveréket'2 óra hosszat 60— 65°-on melegítjük, éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben 600 ml jeges vízbe öntjük. A keletkezett oldat pH-ját 10%-os ecetsavval 9,0-ra beállítva gyantás csapadék válik ki. Ezt a csapadékot 200 ml kloroformmal négyszer extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 50 g száraz maradékot 500 ml éterben oldjuk, és 10 ml tömény sósav és 120 ml víz elegyével, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes réteget éterrel mossuk, hűtjük, és 20 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. A felszabadult bázist 200 ml éterrel négyszer extraháljuk, a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószer bepárlásával 34,4 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 87—90° (80°-on zsugorodik). 70 ml benzol és 70 ml hexán elegyéből átkristályosítva 27 g krémszínű bázist kapunk. Olvadáspontja 88— 89° (80°-on zsugorodik). Az acetonitrilből átkristályosított analitikai tisztaságú termék olvadáspontja 105—107°. 13 g bázis 400 ml éterrel készült oldatához hűtés közben hozzáadunk 7 ml 5,9 n alkoholos hidrogénklorid oldatot tartalmazó 100 ml étert, mire a hidroklorid halványsárga szilárd anyagként kiválik. Három órai hűtés után a terméket nitrogénatmoszférában szűrőn elválasztjuk, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 13,2 g (72%). Olvadáspontja 150—152° (habzik), 74°-on zsugorodik. 100 ml forró acetonitrilből átkristályosítva 9,3 g színtelen terméket kapunk. Olvadáspontja 177—179°. 2. példa a) 4-[3-(Dimetilamino)-propil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on Az 1. példa a) szakasza szerint eljárva 60 g (0,36 mól) l,4-benzotiazin-3(4H)-on 360 ml dimetilformamiddal készült oldatát 18 g (0,37 mól) 50%-os nátriumhidriddel. 250 ml (0,55 mól) 2,1 n toluolos 3-dimetilaminopropilklorid oldattal és 4 g nátriumjodiddal reagáltatjuk, mire a címben megnevezett terméket kapjuk. Kitermelés 57,7 g. Forráspontja 0,2torr nyomáson 157—160°b) 2-Benzoil-4-[3-(dimetilamino)-propil]~ -2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid Az a) szakaszban kapott 25 g (0,1 mól) terméket 25 ml (0,2 mól) metilbenzoáttal és 10 g (0,2 mól) 50%-os nátriumhidriddel 100 ml dimetilszulfoxidban reagáltatjuk. A 36 g nyers szilárd bázist 50 ml acetonitrilből átkristályosítva 24,2 g halványsárga terméket kapunk. Olvadáspontja 88—90°. A hidroklorid kicsapására 12 g cím szerinti szabad bázis 300 ml éterrel készült oldatához hűtés közben hozzáadunk 4,5 ml 7,8 n alkoholos sósavat tartalmazó 100 ml étert. A keveréket éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd a hidrokloridot nitrogénatmoszférába szűrőn elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 13,4 g (69%). Olvadáspontja 108—110° (habzik), 94°-on zsugorodik. A terméket 200 ml kloroformban 6 oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük és bepárolva habos maradékot kapunk. 100 ml acetonból átkristályosítjuk. Az anyag könnyen oldódik, majd a kristályos szilárd termék gyorsan kiválik. Éjszakai 5 hűtés után 9,2 g színtelen terméket kapunk. Olvadáspontja 176—178°. 3. példa 4-[3-(Dimetüamino)-propil]-2-pivaloil-2H-l,4-1° -benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid A 2. példa a) szakasza szerint előállított 22,5 g 4-[3-(dimetilamino)-propil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 21 g pivalinsavmetilészterrel és 9g 15 50%-os nátriumhidriddel 100 ml dimetilszulfoxidban az 1. példa b) szakasza szerint reagáltatjuk. A reakcióban a hőmérséklet csak kevéssé emelkedik (31°-ig), és heves habzás sem következik be. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 70—75°-on ke-20 verjük, majd lehűtve 600 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t ecetsavval 8-ra állítjuk be, és a keveréket 200 ml éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert bepárolva 24 g olajat kapunk. Az olajat 25 éterben oldjuk, és 15 ml tömény sósav és 250 ml víz hideg elegyével, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket lehűtjük, 30 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, 150—150 ml éterrel háromszor extraháljuk, és az egyesített kivonatokat 30 magnéziumszulfáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 18 g olajat kapunk. Ennek az olajnak 70 ml hexánnal készült oldatából kaparás hatására kristályos szilárd anyag válik ki. Éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd a bázist 35 szűrőn elválasztjuk, és szárítjuk. Kitermelés 7,6 g. Olvadáspontja 61—63°. 7,4 g bázis 20 ml etanollal készült oldatához 2,8 ml 7,7 n alkoholos sósavat adunk, és éterrel (körülbelül 180 ml) megzavarosodásig hígítjuk. 40 Kaparás hatására a kristályos hidroklorid fokozatosan kiválik; éjszakai állás után a nyers kitermelés 6,4 g. Olvadáspontja 148—150° (125°-on zsugorodik). A termék kissé higroszkópos. 50 ml acetonitrilből átkristályosítva 5,8 g csaknem színtelen, nem 45 higroszkópos szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 234—236°. 4. példa 4-[3- (Dimetilamino) -propil]-2-izonikotinoil-2H-l,4-50 -benzo tiazin-3 (4H) -on-hidroklorid A 2. példa a) szakasza szerint előállított 25 g (0,1 mól) 4-[3-(dimetilamino)-propil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 25 ml izonikotinsav-metilészterrel 55 és 10 g 50%-os nátriumhidriddel 100 ml dimetilszulfoxidban az 1. példa b) szakasza szerint reagáltatjuk. A heves reakciót még jéggel hűtve is erős habzás kíséri. A kapott 12,2 g szirupszerű bázist 600 ml éterben oldjuk, lehűtjük, és 4,5 ml 7,7 n 60 alkoholos hidrogénkloridot tartalmazó 150 ml étert adunk hozzá, mire a narancssárga amorf hidroklorid kiválik. Három órai hűtés után a terméket nitrogénatmoszférában szűrőn elválasztjuk, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 11 g. 65 Olvadáspontja 107—109° (habzik). 3