163625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-(aminoalkil)-2H-1,4-benzo- és -piridotiazin- és -oxazin-3 (4H)-onok előállítására

163625 7 •'•'•'•'• ""5. példa 2-Benzoil-4-[3- (dimetilamino) -propil]-2H-pirido-[3,2-b] [l,4]oxazin-3 (4H) -on-hidroklorid a) 4-[3-(dimetilamino)-propil]-2H-pirido [3,2-b]-[l,4]oxazin-3(4H)-on Az 1. példa a) szakasza szerint eljárva 25 g (0,17 mól) 2H-pirido[3,2,b][l,4]oxazin-3(4H)-ont 8,5 g (0,18 mól) 50%-os nátriumhidriddel, 120 ml (0,26 mól) 2,2 n toluolos 3-dimetilaminopropilkloriddal és 2g nátriumjodiddal 170 ml dimetilformamidban reagáltatunk. Kitermelés 21 g. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 131—133°. b) 2-Benzoil-4-[3-(dimetilamino)-propil]-2H-pirido[3,2-b][l,4]-oxazin-3(4H)-on-hidroklorid Az 1. példa b) szakasza szerint eljárva az a) szakaszban kapott 16 g (0,068 mól) terméket 17 ml (0,14 mól) metilbenzoáttal és 7 g (0,14 mól) 50%-os nátriumhidriddel 70 ml dimetilszulfoxidban reagáltatjuk. A nátriumhidrid hozzáadása után a keveréket a reakció beindítására meleg vízfürdőben 30°-on melegítjük, majd időnként jeges vízzel hűtve a hőmérsékletet 35° alatt tartjuk. Végül 3 óra hosszat 70—75°-on keverjük, és éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Az olajszerű bázisból a kitermelés 22,8 g. 22,5 g bázis 600 ml éterrel készült oldatához 9,2 ml 7,3 n alkoholos hidrogénkloridot tartalmazó 100 ml étert adunk, mire a hidroklorid olajként kiválik. Acetonitriles oldatból kapott kristálycsírával beoltva, dörzsölés és hűtés hatására az olaj lassanként kristályossá válik. A nyers kitermelés 20 g. Olvadáspontja 164—169°. 70 ml acetonitrilből átkristályosítva 13,7 g halványsárga terméket kapunk. Olvadáspontja 178—180°. 6. példa a) l-[3-(Dimetilamino)-propil]-lH-pirido-[2,3-b][l,4]tiazin-2(3H)-on 26 g (0,16 mól) lH-pirido[2,3-b][l,4]tiazin-2(3H> -on 525 ml toluollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 7,8 g (0,16 mól) 50%-os nátriumhidrid szuszpenziót. Lassú melegítésre a keverék körülbelül 90°-on pezsegni kezd. 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük 30°-ra, 120 ml (0,22 mól) 1,8 n toluolos 3-dimetilaminopropilklorid oldatot adunk hozzá, és 4 óra hosszát visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakai állás után a keveréket az 1. példa a) szakasza szerint feldolgozzuk, és így 23 g nyers bázist kapunk. Ezt a terméket egyesítjük egy korábbi kísérletben kapott 10 g bázissal, és desztilláljuk. Kitermelés 27,3 g. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 166-169°. b) 3-Benzoil-l-[3-(dimetilamino)-propil]-lH-pirido[2,3-b][l,4]-tiazin-2(3H)-on-hidroklorid Az 1. példa b) szakasza szerint eljárva 15 g (0,06 mól) a) szakaszban kapott terméket 15 ml (0,12 mól) metilbenzoáttal és 6,1 g (1,13 mól) 50%-os nátriumhidriddel 65 ml dimetilszulfoxidban reagáltatunk. 23,8 g olajszerű bázist kapunk. A bázist 400 ml éterben oldjuk, és 8,4 ml 7,15 n alkoholos sósavat tartalmazó 200 ml étert adunk 8 hozzá, mire a szilárd hidroklorid kiválik az oldatból. A nyers kitermelés 22 g. Olvadáspontja 126— 130° (habzik), 119°-on zsugorodik. Ötven ml acetonitrilből átkristályosítva 16 g halványsárga ter-5 méket kapunk. Olvadáspontja 185—188° (bomlik). 100 ml acetonitrilből újra átkristályosítva a krémszínű termék súlya 11,7 g. Olvadáspontja 190— 192° (bomlik). 10 7- példa 4-[2-(Dimetilamino )-etil]-2-(°°-hidroxibenzil) --2H-1,4-benzotiazin-3(4H) -on-hidroklorid Az 1. példa szerint előállított 13,3 g szabad bázist 160 ml metanolban 4 g nátriumbórhidriddel reagál-15 tatjuk. A keletkezett 11,2 g sűrűn folyó terméket 40 ml forró acetonitrilben digerálva, majd hűtve 5 g bázist kapunk. Olvadáspontja 151—153°. 4,9 g bázist 15 ml kloroform és 15 ml metanol meleg elegyében oldunk, az oldatot lehűtjük, 2,5 ml 20 5,9 n alkoholos hidrogénkloridot adunk hozzá, és éterrel hígítjuk, mire a hidroklorid gyantás anyagként kiválik, és dörzsölés és hűtés hatására kristályossá válik. Nyers kitermelés 5,0 g. Olvadáspontja 204- 206°. 25 ml meleg metanol és 50 ml éter ele-25 gyéből átkristályosítva 4,6 g színtelen terméket kapunk. Olvadáspontja 207—209°. 8. példa 4-[3- (Dimetilamino) -propil] -2-( ^-hidroxibenzil) -,„ -2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid A 2. példa szerint előállított 12,3 g szabad bázist 150 ml metanolban 3,6 g nátriumbórhidriddel reagáltatjuk. A 12,1 g nyers szirupszerű terméket 130 ml izopropiléterből átkristályosítva 10 g szilárd 35 bázist kapunk. Olvadáspontja 105—107° (100°-on zsugorodik). 9,9 g bázis 50 ml kloroformmal készült oldatához 3,7 ml 7,7 n alkoholos hidrogénkloridot adunk, és térfogatának többszörösét kitevő éterrel hígítjuk, 40 mire a hidroklorid gyantás anyagként kiválik; dörzsölés és hidegben való állás hatására lassan szilárd szemcsék alakulnak ki. Nyers kitermelés 10,3 g. Olvadáspontja 175—178°. 75 ml acetonitrilből átkristályosítva 7,9 g színtelen terméket kapunk. 45 Olvadáspontja 182—184°. 9. példa 4-[ 3- (Dimetilamino) -propil]-2-j ^-propilcinnamoilj-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on-fumarát-hidrát 22 g (0,088 mól) 4-[3-(dimetilamino)-propil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 36 g (0,18 mól) metil-«,-propilcinnamáttal és 9 g (0,18 mól) nátriumhidriddel (50%-os olajos diszperzió) 100 ml dimetil-55 szulfoxidban reagáltatunk a 2. példa szerint, és így 33,7 g vörös színű sűrűn folyó bázist kapunk. 33,3 g bázist 9,2 g fumársavval keverünk 70 ml metanolban, és térfogatának többszörösét kitevő éterrel hígítjuk, mire a fumarát vörös olajként ki-60 válik. A termékről leöntjük az oldószert, és az olajat addig dörzsöljük új éter adagok alatt, amíg csaknem teljesen szemcséssé válik. A narancssárga ragadós szilárd anyag kitermelése 35,5 g (72%). Ezután a 65 terméket 150 ml kloroformban oldjuk, és hozzá-4