163616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminoacetilamino-benzofenon-származékok előállítására
163616 3 Ezt a reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, savlekötőszer jelenlétében végezzük. Oldószerként bármely olyan közömbös szerves oldószert felhasználhatunk, amelyek a találmány szerinti reakciót nem befolyásolják. Ilyen közömbös szerves oldószerek pl. a következő anyagok lehetnek: rövidszénláncú alkanolok mint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol; di-(rövidszénláncú)-alkil-ketonok, pl. aceton, metiletilketon vagy dietilketon; gyűrűs éterek pl. tetrahidrofurán vagy dioxán; alifás karbonsavészterek pl. etilacetát; acetonitril; di-(rövidszénláncú)-alkil-formamidok pl. dimetilformamid vagy dietilformamid; vagy hasonló vegyületek. A felsorolt vegyületek közül oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat mint metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt vagy hasonló anyagokat, vagy gyűrűs étereket, pl. tetrahidrofuránt, dioxánt vagy hasonló oldószereket alkalmazunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Tekintettel arra, hogy a (IV) általános képletű amin-származékok savmegkötő tulajdonsággal rendelkeznek, a reakcióelegybe nem kell föltétlenül egyéb savmegkötőszert adagolnunk. Ha az amin-vegyületeket mind reakciópartnerként, mind savmegkötőszerként használjuk fel, azokat előnyösen legalább 1 mólos, vagy annál nagyobb mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Egyéb savmegkötőszerként pl. szerves vagy szervetlen bázisokat használhatunk fel. A szerves bázisok pl. tercier aminők, mint trimetilamin, trietilamin, tri-butilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, N, N'-dimetilpiperazin vagy dimetilanilin; telítetlen heterociklusos bázisok mint piridin, pikolin vagy kinolin; a szervetlen bázisok pedig pl. lúgos alkálifémvegyületek mint alkálifémhidroxidok, pl. nátriumhidroxid, litiumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkálifémhidrogén-karbonátok vagy -karbonátok, pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy káliumhidrogén-karbonát; gyenge karbonsavak alkálifémsói, pl. nátriumacetát, káliumacetát; vagy hasonló vegyületek lehetnek. A találmány szerinti eljárásban előnyösen a gyenge karbonsavak alkálifémsóit alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagy mérsékelt melegítéssel, mindenesetre azonban 50 C° alatti hőmérsékleten folytatjuk le. Ilyen körülmények között a reakció néhány órai keverés közben teljesen végbemegy. A reakcióhó'mérséklet 50 C° közelébe való emelése esetén a közvetlen reakciótermékként keletkező (II) képletű vegyület hajlamos a gyűrűzáródással végbemenő továbbreagálásra, amikoris az (I) általános képletű benzodiazepin-származék keletkezik. Ezért a (II) általános képletű vegyület előállítása esetén nem célszerű a reakcióhőmérséklet túlságos emelése. A reakciótermékként kapott (II) általános képletű aminoacetilamino-benzofenon-származékok a szokásos módszerekkel pl. bepárlás, frakcionált kristályosítás és esetleg kromatográfiai tisztítás útján különíthetők el a reakcióelegytől és nyerhetők ki tiszta állapotban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 4 módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. - /. példa 5-Klór-2- (2-hidroxietilamino) -acetilamino-benzofenon 3,5 g 5-klór-2-klóracetilamino-benzofenon 0,7 g 2-aminoetanol, 1,4 g trietilamin és 60 ml tetrahidro-10 furán elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk 15 és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 3,15 g terméket (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, op.: 121—122 C°. 2. példa 20 5-Klór-2- (3-hidroxi-n-propilamino) -acetilamino-benzofenon 7,1 g 5-klór-2-brómacetilamino-benzofenon, 1,5 g 3-amino-n-propanol, 2,0 g piridin és 80 ml 25 etanol elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. 30 Az oldószert ledesztilláljuk, az olajos maradékot benzolban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A halványsárga eluátumfrakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. Halványsárga olaj- alakjában 5,2 g terméket (az elméleti 35 hozam 74,6 %-a) kapunk. Elemzés C18 H 19 0 3 N 2 C1 képletre: Számított: (%) C=62,36 H = 5,52 N=8,12 Cl=10,22 40 Talált: (%) 61,98 5,38 8,24 10,31 3. példa 5-Klór-2-(2-hidroxi-l,l-dimetiletilamino)-acetil-45 amino-benzofenon 3,5 g 5-klór-2-brómacetilamino-benzofenon, 0,9 g 2-amino-2,2-dimetiletanol, 1,2 g trietilamin és 100 ml metanol elegyét 10 órán át szobahőmérsékleten 50 keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,8 g terméket (az elméleti hozam 78,2%-a) kapunk, op.: 113— —141 C°. 55 4. példa 5-Klór-2- (2-hidroxi-l -metil-1 -hidroximetil-etilarnino) -acetilamino-benzofenon 3,5 g 5-klór-2-brómacetilamino-benzofenon, 60 1,2 g l-metil-(l,l-dihidroxi-metil)-etilamin, 1,2 g trietilamin és 80 ml dioxán elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet az 1. példában leírt módon kezeljük. 3,1 g terméket (az elméleti hozam 90,6 %-a) kapunk, 65 op.: 120—121 C°. 2
