163610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridazinil-3- [(4-metil-1-piperazinil)- karboniloxi]-1- izoindolinonok előállítására

163610 5 2. példa 2,64g nátriumhidridnek (50%-os ásványolaj szuszpenzióban) 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 13,07 g 2-(6-klór-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinonnak 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hó'mérsékletet 23 C° körül tartjuk. Miután a gázfejlődés megszűnt, hozzáadjuk 8,95 g l-klórkarbonil-4-metilpiperazinnak 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás után 30 percig keverjük, majd a reakciókeveréket 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált olajos terméket 2000 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott oldatot 400 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajat 100 ml petroléterben szuszpendáljuk. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, majd 60 ml petroléterrel mossuk. Ezt a terméket 100 ml metilénkloridban feloldjuk. Az oldatlan kevés anyagot szűréssel elválasztjuk, majd az oldatot 150 g kovasavgéllel töltött, 4,5 cm átmérőjű oszlopon bocsátjuk át. Először 1200 ml metilénkloriddal, majd 300 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-metanol elegygyel eluáljuk. Ezeket az eluátumokat eldobjuk. Végül 300 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott oldatot 20 torr nyomáson bepárolva 15 g terméket kapunk. Olvadáspontja 170C°. 200 ml etanolból átkristályosítva 8,4 g 2-(6-klór-3-piridazinil)-(4-metil-l-piperazinil)-3-karboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 170 C°. A 2-(6-klór-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy 25,9 g 3-klór-6--ftálimido-piridazinnak 300 ml dioxánnal készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 4,05 g káliumbórhidridnek 30 ml vízzel készült oldatát. 17 óra hosszat 23 Cq

körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakciókeverékhez 400 ml vizet adunk. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, majd 50 ml vízzel mossuk. Szárítás után 14,9 g 2-(6-klór-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 250 C°. A 3-klór-6-ftálimido-piridazint úgy állathatjuk elő, hogy 14,8 g ftálsavanhidrid és 12,95 g 3-amino-6-klór-piridazin keverékét 130 ml difeniléterben 170 C°-on 10 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 35C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 100 ml dietilétert. 17,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 186C°. 130 ml dioxánból átkristályosítva 5,1 g 3-klór-6-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 210 C°. Az anyalúghoz 45 ml dietilétert adva még 4,2 g 3-klór-6-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 210 C°. A 3-amino-6-klór-piridazint Druey és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 37, 121 (1954)] módszere szerint állíthatjuk elő. 3. példa 1,78 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolaj szuszpenzióban) 65 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 23 C° körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 7,6 g 2-(3-piridazinil)-3-hidroxi-1-izoindolinonnak 45 ml vízmentes dimetil-6 formamiddal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnése után hozzáadjuk 6,45 g l-klórkarbonil-4--metil-piperazinnak 35 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás után még 5 30 percig keverjük, majd a reakciókeveréket 1200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált olajos terméket 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott oldatot 300 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 10 olajat 50 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, majd 5 ml diizopropiléterrel mossuk. 7,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 177 C°. 60 ml etanolból átkristályosítva 5,1 g 2-(3-piridazinil)-4(-metil-l-15 -piperazinií)-3-karboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 180 C°. A 2-(3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinont úgy állíthatjunk elő, hogy 1,96 g káliumbórhidridet lassan hozzáadunk 20 C° körüli hőmérsékleten 20 10,9 g 3-ftálimido-piridazinnak 100 ml metanollal készült szuszpenziójához. 30 percig 20C°-on tartjuk, majd hozzáadunk 20 ml vizet. Az oldatlan terméket kiszűrjük, majd 20 ml vízzel mossuk. Szárítás után 7,5 g 2-(3-piridazinil)-3-hidroxi-l-25 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 242 C°. A 3-ftálimido-piridazint úgy állítjuk elő, hogy 14,8 g ftálsavanhidridnek és 9,2 g 3-amino-piridazinnak 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben 30 forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket 1000 ml benzolba öntjük. 2,8 g terméket szűréssel elválasztunk, majd az anyalúgot 20 torr nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott olajat 50 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 2 óra hosszat 4C°-on 35 tartjuk. A kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük, majd 10 ml etilacetáttal mossuk. Szárítás után 7,6 g 3-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 172 C°. A 3-amino-piridazint Steck és munkatársai 40 [J. Amer. Chem. Soc. 76, 4454 (1954)] módszerével állíthatjuk elő. 4. példa 4 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolaj szusz-45 penzióban) 80 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 20 C° körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 17,8 g 2-(6-metil-3-piridazinil) -3-hidroxi-l-izoindolinonnak 800 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenzióját. Miután 50 a gázfejlődés megszűnt, hozzáadunk 13,8 g 1-klórkarbonil-4-metil-piperazint. Még 2 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket 4000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált terméket 2000 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-55 szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 3 ízben összesen 75 ml diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 24,4 g anyagot kapunk. Olvadáspontja 194 C°. 210 ml acetonitrilből átkristályosítva 20,5 g 60 2-(6-metil-3-piridazinil)-(4-metil-1 -piperazinil)-3--karboniloxi-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 192 C°. A 2-(6-metil-3-piridazinil)-3-hidroxi-l -izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy keverés közben 3,64 g 65 káliumbórhidridnek 29 ml vízzel és 3,8 ml n nátri-3