163610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridazinil-3- [(4-metil-1-piperazinil)- karboniloxi]-1- izoindolinonok előállítására

163610 7 umkarbonát oldattal készült oldatát 15 C° körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 21 g 3-metil-6-ftálimido-piridazinnak 105 ml metanollal készült oldatához. Két óra hosszat 20 C°-on tartjuk, majd az oldatlan terméket kiszűrjük, és 60 ml metanollal mossuk. Szárítás után 18,4 g 2-(6-metil-3-piridazinil)-3-hidroxi-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 232 C°. A 3-metil-6-ftálimido-piridazint úgy állíthatjuk elő, hogy 14,8 g ftálsavanhidrid és 10,9 g 3-amino-6-metil-piridazin keverékét 74 ml difeniléterben 20 percig 190 C° körüli hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket ezután 45 C°-ra hűtjük, és hozzáadunk 25 ml diizopropilétert. A kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, majd 30 m diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 21,5 g 3-metil-6-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 214 C°. A 3-amino-6-metil-piridazint W. G. Overend és L. F. Wiggins [J. Chem. Soc. 1947, 239] módszere szerint állíthatjuk elő. 5. példa A 4. példában leírt módon eljárva, de 24,8 g 2-(6-metiltio-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinonból és 16,4 g l-klórkarbonil-4-metil- piperazinból kiindulva 21,7 g 2-(6-metiltio-3-piridazinil)-(4-metil-1 -piperazinil)-3-karboniloxi-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 195—196 C°. A 2-(6-metiltio-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinont (op. 222 C°) káliumbőrhidridnek 3--metiltio-6-ftálimido-piridazinnal vizes metanolos oldatban való 20 C° körüli reakciójával állítjuk elő. A 3-metiltio-6-ftálimido-piridazint (op. 236— 238 C°) ftálsavanhidridnek 3-amino-6-metiltio-piridazinnal difeniléterben 190 C° körüli hőmérsékleten való reakciójával állítjuk elő. A 3-amino-6-metiltio-piridazint M. Fujisaka és munkatársai [Bull. Chem. Soc. Japán 37, 1107 (1964)] módszerével állíthatjuk elő. 6. példa A 4. példában leírt módon eljárva, de 24 g 2-(6-etoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinonból és 15,8 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinból kiindulva 20,8 g 2-(6-etoxi-3-piridazinii)-(4-metil-1 -piperazinil)-3-karboniloxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 154 C°. A 2-(6-etoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinont (op. 175 C°) úgy állíthatjuk elő, hogy káliumbórhidridet metanolos közegben 20 C° körüli hőmérsékleten 3-etoxi-6-ftálimido-piridazinnal reagáltatunk. A 3-etoxi-6-ftálimido-piridazint (op. 230 C°) úgy állíthatjuk elő, hogy ftálsavanhidridet 200 C° körüli hőmérsékleten 3-amino-6-etoxi-piridazinnal reagáltatunk. A 3-amino-6-etoxi-piridazint T. Horie és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 580 (1962)] módszerével állíthatjuk elő. 7. példa 6,35 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolaj szuszpenzióban 655 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 32,7 g 2-(6-dimetil-8 amino-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinont, miközben a hőmérsékletet 25 C° körül tartjuk. A gázfejlődés befejeződése után hozzáadjuk 21,5 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinnak 45 ml vízmen-5 tes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás után még 2 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket 3500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált terméket 1500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott oldatot 250 ml vízzel mossuk, nátrium-10 szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonitrilben feloldjuk, és a szilárd terméket szűréssel elválasztjuk, majd 60 ml acetonitrillel és 50 ml diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 27,6 g terméket 15 kapunk. Olvadáspontjai82—184C°. Ezt a terméket feloldjuk 250 ml kloroformban, és az oldatot 550 g kovasavgéllel töltött 6 cm átmérőjű oszlopon szűrjük. 6000ml kloroformmal, 2000ml 9:1 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel, 2000 ml 20 3:1 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel, 2000 ml 1:1 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel, 3000ml tiszta etilacetáttal, 2000ml 9:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel, és 3000 ml 3:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel 25 eluáljuk. A kapott eluátumokat eldobjuk. Végül 4000 ml 3:1 térfogatarányú etilacetát-metanol elegygyel eluáljuk. Ezt az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 225 ml acetonitrilből átkristályosítva 15 g 2-(6-dimetilamino-3-piri-30 dazinil)-(4-metil-l-piperazinil)-3-karboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 188 C°. A 2-(6-dimetilamino-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy keverés közben 40 C° körüli hőmérsékleten 5,8 g káliumbór-35 hidridet hozzáadunk 38 g 3-dimetilamino-6-ftálimido-piridazinnak 425 ml metanollal készült szuszpenziójához. Egy óra hosszat 40 C°-on tartjuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük 20 C°-ra, és a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 40 50 ml metanollal mossuk. Szárítás után 32,7 g 2-(6-dimetilamino-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 208 C°. A 3-dimetilamino-6-ftálimido-piridazint úgy állíthatjuk elő, hogy 240 C° körüli hőmérsékleten fél 45 óra hosszat 22,5 g ftálsavanhidrid és 21 g 3-amino-6-dimetilamino-piridazin keverékét 150 ml difeniléterben melegítjük. A reakciókeveréket 45 C°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 250 ml diizopropilétert. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 50 50 ml diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 38 g 3-dimetilamino-6-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 312 C°. A 3-amino-6-dimetilamino-piridazint úgy állíthatjuk elő, hogy 30 óra hosszat 130 C°-on autokláv-55 ban 78 g 3-amino-6-klór-piridazin és 136 g dimetilamin keverékét 500 ml etanolban melegítjük. Lehűtés és az autokláv nyomásmentesítése után a barna oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 350 ml vizet és 10 g aktív-60 szenet adunk. Szűrés után a kapott oldatot káliumkarbonáttal telítjük, és 3 ízben összesen 750 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután a szerves oldathoz 5 g aktívszenet adunk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a csökkentett nyomáson szárazra 65 pároljuk. 76,1 g terméket kapunk. Olvadáspontja 4