163610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridazinil-3- [(4-metil-1-piperazinil)- karboniloxi]-1- izoindolinonok előállítására

163610 ságaik vannak. Különösen nyugtató és görcsoldó hatásuk van. Állatkísérletekben (egéren) 10—100 mg/kg testsúly perorális adagjuk különösen a következő vizsgálatok során bizonyult hatásosnak: Tedeschi és munkatársai módszerével végzett villamos áramütés-vizsgálatban [J. Pharmacol. 125, 28 (1959)], Everett és Richards módszerével végzett pentatetrazol görcs vizsgálatban [J. Pharmacol. 81, 402 (1944)], Swinyard és munkatársai módszerével végzett maximum feletti elektrosokk-vizsgálatban [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] és 10 Courvoisier módszerével végzett mozgatóképességi hatás-vizsgálatban [Congrés des Médecins Aliénistes et Neurologistes — Tours — (1959. június 8—13)]. Az 1—8. példák szerint előállított termékekkel az előbb említett módszerek szerint végrehajtott állatkísérletekben a következő táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk. A DA50

érték az a testsúlykilogrammonkénti hatóanyag-mennyiség mg-okban, amely a gyógyszer perorális beadása után a kísérleti állatok 50%-ának legalább 50%-kal csökkenti a módszer szerint mért mozgékonyságát ugyanolyan kezeletlen állatokéhoz képest. Különösen értékesek farmakológiai tekintetben Példa Villamos áramütés DA.«, Pentatetrazol görcs görcs DA50 halál DL5

„ Elektrosokk (egéren) DA„„ Mozgatóképesség DA5

„ Toxicitás egérre DL60

mg/kg 1. 20 6,5 8,3 35 115 300—900 2. 15 11 16,5 40 60 160 3. 36,5 37,5 37,5 80 <80 100—300 4. 9 3,6 5,8 37 >80 215 5. 11,5 15 16 40 -95 -900 6. 37 75 75 -80 100—300 7. «=60 33,5 60 >60 100—300 8. >80 60 >80 55 -300 azok az I általános képletű új vegyületek, amelyekben a piridazinilcsoport az izoindolincsoporthoz a 3-helyzetben kapcsolódik, és X a 2-piridazinilcsoport 6-helyzetében halogénatomot vagy alkil-, 35 alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekhez kémiai szerkezetében közel álló, rovarirtó hatású 2-(2-piridil)-4,5,6,7-tetraklór-izoindolin-l,3-diolt a 2 838 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi 40 leírás közli. Gyógyászati felhasználásra az új vegyületeket bázis vagy az alkalmazott adagban nem toxikus, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sók alakjában használhatjuk. 45 Farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókat ásványi savakkal (például kloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat) vagy szerves savakkal (például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, tartaráto- 50 kat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenilftalinátokat, metilén-bisz-/J-oxinaftoátokat) vagy a savak szubsztitúciós származékaival állíthatunk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoz- 55 nánk. 1. példa 2,08 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolaj szuszpenzióban) 50 ml vízmentes dimetilformamid- 60 dal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 10 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinonnak 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 27 C° körül tartjuk. Miután a gázfejlődés megszűnt, kb. 30 C°- 65 on hozzáadjuk 7 g l-klórkarbonil-4-metilpiperazinnak 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás után még fél óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kikristályosodott terméket szűrőn elválasztjuk, majd 100 ml vízzel mossuk, Szárítás után 12,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 181— 182 C°. 10% 1-metilpiperazint tartalmazó 150 ml acetonitrilből átkristályosítva 8,9 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-(-metil-l-piperazinil)-3-karboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 183 C°. A 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-l -izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogx 2 g káliumbórhidridet keverés közben 30 C° körüli hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 g 3-metoxi-6-ftálimidopiridazinnak 125 ml metanollal készült szuszpenziójához. Egy óra hosszat 20 C° körül tartjuk, majd az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 30 ml metanollal mossuk. Szárítás után 10,6 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 207 C°. A 3-metoxi-6-ftálimido-piridazint úgy állíthatjuk elő, hogy 14,8 g ftálsavanhidrid és 12,5 g 3-amino-6-metoxi-piridazin keverékét 150 ml ecetsavban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk, majd 200 ml vízzel mossuk. Szárítás után 13,6 g 3-metoxi-6-ftálimido-piridazint kapunk. Olvadáspontja 206 C°. A 3-amino-6-metoxi-piridazint J. H. Clark és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 80, 980 (1958)] módszere szerint állíthatjuk elő. 2