163609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(béta-hidroxi-béta-alkoxikarbonil-etil) -1etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizinek és savaddiciós sóik előállítására
163609 3 -1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2.3-a]kinolizineket az ismert l-etil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo-[2,3a]kinolizin és a szintén ismert a-aciloxi-akrilsavészterek reakciója útján állítjuk elő. A reakciót célszerűen diklórmetán oldószer jelenlétében végezzük, a reakcióelegyet állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott l-(/3-alkanoiloxi-jß-alkoxikarbanoil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo-[2,3-a]kinolizint petroléterrel eldörzsöljük, majd metanolban feloldjuk. Az oldat pH-értékét perklórsavval 5-re állítjuk, ily módon az 1 -(jß-alkanoiloxi-jß-alkoxikarbanoil-etil) -1 -etil-1,2,3--4,6s7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin perklorát sóját nyerjük. A találmány szerinti eljárás másik változatában kiindulási anyagként használt (III) általános képletű 1 -(/J-hidroxi-ß-alkoxikarbonil-etil) -1 -etil-1,2,3,-4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kmolizinek is új vegyületek, amelyeket a szintén új l-(ß-alkanoiloxi-jS-alkoxikarbonil-etil)-l -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3a]kinolizinek dezacilezése útján állítunk elő". A dezacilezést célszerűen savas oldószeres közegben, előnyösen sósavas alkanolban, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással végezzük. Az l-(/?-alkanoiloxi-/?-alkoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12 H-indolo[2,3-a] kinolizineket a fentiekben leírtak alapján állítjuk elő. A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy valamely (II) általános képletű l-(jS-alkanoi)oxi-/?-alkoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint savas oldószeres közegben, előnyösen sósavas alkanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a kivált (I) általános képletű, új l-(jS-hidroxi-jß-alkoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12, -12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin sósavas sóját szűrjük és mossuk, ezután oldószerben, előnyösen vizes acetonban feloldjuk, az oldatot meglúgosítjuk, és az így kapott terméket kinyerjük, kívánt esetben más savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány értelmében a (II) általános képletű l-(ß-alkanoiloxi-/?-alkoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint oldószeres közegben, például alkanolban valamely bázis, például nátriumalkoholát jelenlétében is dezacilezhetjük. A találmány értelmében az (I) általános képletű új l-()8-íiidroxi-j3-alkoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,-6,7,12-12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (III) általános képletű 1 -(/Műdroxi-/?-alkoxikarbonil-etil)-1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizint redukálunk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, alkálifémbórhidriddel, vagy valamely más redukálószerrel végezhetjük. Amennyiben a redukciót katalitikus hidrogénezéssel vagy alkálifémbórhidriddel végezzük, az (I) általános képletű új 1 -(/Miidroxi-jS-alkoxi-karbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4-, -6,7,12-12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket sztereoszelektív módon kapjuk. A katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval savaddíciós sót kapunk, melyből a bázist lúgosítással felszabadíthatjuk. Az alkálifémbórhidriddel végzett redukcióval bázist kapunk, amelyet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatunk. 4 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik: 1. példa _ 1 - (ß-Hidroxi-ß-metoxikarbonil-etil) -1 -etil-1,2,3,-4,6,7,12,12b~oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin [(I) általános képletű vegyület: R metoxicsoport.] ai) 7 g (13,78 mmól) l-(/?-acetoxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indo-10 lo[2,3-a]kinolizin-perklorátot 150 ml sósavas metanolban (0,165 g HCl/ml metanol) oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban 30 ml-re bepároljuk, a kivált sót leszívatjuk, és 15 hideg metanollal, majd éterrel mossuk. 5,5 g sót kapunk, amelyet 80 ml aceton és 80 ml víz elegyében oldunk, az oldatot 5%-os nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, a kivált fehér l-(jß-hidroxi-jS-rnetoxikarbonil-etii)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-20 -oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 4,3 g (80%). Op.: 234 C°. 25 Analízis a C 21 H 28 H 2 0 3 képlet alapján (M :356.45): számított: C: 70,75%; H: 7,91%; N: 7,86%; talált: C: 70,47 %; H: 7,92 %; N: 8,14 %. Infravörös színkép: 30 7nw : 3420(-OH,=NH)cm-\ 1742 (—COa CH 3 ) cm"1 , 1200, 1130,745 cm"1. 35 a 2 ) lg (1,97 mmól) l-(/?-acetoxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-perklorátot 30 ml metanolos nátriummetilát-oldatban (0,18 g nátrium 100 ml metanolban) 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása 40 mellett forralunk. Ezután a nátrium-metilátot jégecettel megbontjuk, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános-oldatot ._ magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük és az az oldatot bepároljuk. 0,73 g l-(/?-hidroxi-/?-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. 50 Op.:234C°. 1 g l-(/?-hidroxi-/i-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,-3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 5 ml formamidban feloldunk, sósavval telített metanollal az oldat pH -értékét 5-re állítjuk, és a sav-55 addíciós sót éterrel kicsapjuk. A kivált l-(/?-hidroxi-ß-metoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot leszívatjuk, éterrel mossuk, metanol-éterből átoldással tisztítjuk. 60 Kitermelés: 1,00 g (90 %). Op.: 234—236 C° (bomlik). a3 ) lg (2,19 mmól) l-(j5-hidroxi-jS-metoxikarbonil-etil)-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo-65 -[2,3-a]kinolizin-perklorátot 50 ml metanolban ol-2
