163602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és E2-decilészterek előállítására
163602 3 4 X — CH2—CH 2 — vagy cisz—CH = CH = csoportot képvisel. A reakciót egyszerűen olymódon hajtjuk végre, hogy megfelelő oldószerben oldott diazodekánt adunk prosztaglandin—Ei-hez, illetve prosztaglandin—E2 -höz, majd a kapott elegyet keverjük! Oldószerként alkoholok, ketonok (például aceton), éterek használhatók, ezek közül az éter a legelőnyösebb. Mivel a reakciót rendszerint mellékreakciók kísérik, célszerű az átalakítást a lehető legenyhébb körülmények között végezni. Előnyös, ha a reakciót 2—8 óra hosszat szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A reakció lezajlása után az oldószert és a diazodekán felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiás úton vagy hasonló módon tisztítjuk, és ilymódon a kívánt terméket kapjuk. A találmányt a következőkben példákon mutatjuk be. 1. példa Prosztaglandin—Ex ~ -decilészter Diazodekán frissen készített éteres oldatát 48 mg prosztaglandin—Ej-hez adagoljuk. A kristályok habzás közben gyorsan oldódnak. A habzás befejeződése és az összes kristály feloldódása után további éteres diazodekán-oldatot adagolunk és a reakciót szobahó'mérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Az átalakulás befejezó'dése után az oldószert és a felesleges diazodekánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot mint nyers terméket oszlop-kromatográfiás úton, szilikagél-oszlopon ciklohexán/etilacetát oldószerrendszerrel tisztítjuk és ilymődon fehér tűkristályok alakjában 43 mg prosztaglandin—E1 —decilésztert kapunk. Kitermelés: 64,5%. Olvadáspont: 29—31 C°. Infravörös abszorpciós értékek: 3410, 2940, 2860, 1725, 1450 és 975 cm"1 . Elemzés (C30 H 54 O 3 képletre) Számított: C = 72,83 %; H = 10,99%; Talált: C = 72,74%; H= 11,07%. 2. példa Prosztaglandin—E%-decilészter Diazodekán frissen készített éteres oldatát 51 mg kristályos prosztaglandin—E2 -höz adagoljuk és az elegyet reagálni hagyjuk, majd az 1. példában leírt módon kezeljük és tisztítjuk. Ilymódon fehér tűkristályok alakjában 50 mg prosztaglandin—E2 — —decilésztert kapunk. Kitermelés: 70,2% Olvadáspont: 43—44 C°. Infravörös abszorpciós értékek: 3415,2940,2860, 1735, 1460 és 975 cm"1 . Elemzés (C30 H 62 O 3 képletre) Számított: C=73,12 %; H = 10,64 %; Talált: C = 73,32%; H = 10,45%. A prosztaglandin—Ex — és —E 2 —decilészterek fehér kristályos anyagok, alacsony olvadásponttal rendelkeznek, jól oldódnak alkoholban, acetonban és éterben, vízben való oldhatóságuk azonban cse-5 kély mértékű. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatnál kapott Rf érték prosztaglandin— Ex —decilészterre 0,26 és prosztaglandin—E2 —decilészterre 0,27. Ebben az esetben F 254 jelű (Merck gyártmányú) előrétege-10 zett lemezt használtunk vékonyrétegkromatográfiás mérésnél. Az előhívó oldat 10:2:1 arányú CHCl3 (THF)AcÖH, a színelőhívó reagens pedig foszformolibdát. A prosztaglandin—Ex — és —E 2 —decilészter gyó-15 gyászati hatását a következő módon vizsgáltuk: (1) Gyomorszáj elkötéssel kiváltott fekély ékre gyakorolt hatás A kísérlet elvégzéséhez Shay és mtsai [Gastro-20 enterology 5, 45—61 (1945)] által leírt módszert használtuk. E módszer szerint 160—230 g súlyú hím Wistar-patkányokat 48 óra hosszat éheztettünk és valamennyi állatot gyomorszájelkötési kísérletnek vetettük alá. A gyomorszáj elkötése után 18 órával 25 a patkányokat megöltük és megvizsgáltuk a gyomornedv mennyiségét, annak pH-értékét, valamint azt, hogy milyen a fekély keletkezésének a mértéke. A hatóanyagot intramuszkulárisan vagy orálisan 3-szor 2 vagy 0,5 mg/kg-os adagokban adtuk be, 30 mégpedig közvetlenül, 6 órával és 12 órával a gyomorszáj elkötése után. A fekély erősségét Pauls és mtsai módszerével állapítottuk meg. 40 Az eredményeket az I. táblázat szemlélteti. Ahogy az I. táblázatból látható, a prosztaglandin—Ei— és —E2—decilészterek vagy ezek race-45 mátjai meglehetősen gátolják a gyomornedvkiválasztást és a fekélyképződést elkötött gyomorszájű patkányoknál. Az összehasonlításul szolgáló csoportokban csaknem az összes fekély elérte az izomréteget, vagy mélyen behatolt abba, míg a prosz-50 tagiandin—Éx — és —E 2 —decilészterekkel vagy ezek racemátjával kezelt csoportoknál csaknem valamennyi fekély olyan sekély volt, mint amikor hiányos a felhámszövet. 55 (2) Hatás izgalmi állapottal kiváltott fekélyekre Takagi és Okada módszere szerint [Jap. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968)] 160—180 g súlyú hím Wistar patkányokat 24 óra hosszat éheztettünk 60 és utána mindegyik állatot 17, 19, 22 vagy 25 C°-os vízfürdőbe merítettük 6, 8 vagy 18 óra hosszat. A gyógyászati anyagot intramuszkulárisan vagy orálisan adtuk be egy-egy alkalommal az izgalmi állapot létrehozása előtt, illetve közvetlenül utána, 65 két esetben 4 órával az izgalmi állapot létrehozása 2 Megelőzési arány = 35 összehasonlításul szolgáló állatok fekélyese— dési átlag indexe kísérleti állatok fekélyesedési átlag indexe összehasonlításul szolgáló állatok fekélyesedési átlag indexe
