163591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-ureido-4-helyettesített-difenil -szulfon-származékok előállítására
163591 13 elegyhez keverés és hűtés közben, 2 perc alatt 6,22 g terc-butil-L-aszparaginsav-4-benzilészter (az a és ß vegyület keveréke) 50 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük (nitrogénatmoszférában), majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban kb. 30 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 100 ml éterrel mossuk. A gumiszerű maradékot 100 ml kloroformmal mossuk. A kloroformban oldódó anyagot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. 1,2 g 4-(N-[o-benzil-5-butoxikarbonil-amin-aszparagil]-szulfanilil)-fenil-karbamidot (ahol az aszparagil csoport az a és ß módosulat keveréke) kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes, azonban kloroform-nyomokat tartalmaz. O.p.: 95—115 C°. 800 mg 4-(N-[o-benzil-terc-butoxikarbonilamin-aszparagil]-szulfanilil)-fenil-karbamidot (ahol az aszparagil csoport az a és ß módosulat keveréke) 40 ml etanolban, 80 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet nitrogénáramban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 4-(N-[terc-butoxikarbonil-aszparagil]-szulfanilil)-fenil-karbamidot (ahol az aszparagil csoport az a és ß módosulat keveréke) kapunk,o.p.: 150—170C°. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés és NMR spektrum alapján tiszta, azonban oldószert tartalmaz. 420 mg 4-(N-[terc-butoxikarbonil-aszparagil]-szulfanilil)-fenil-karbamidot (ahol az aszparagil csoport az a és ß módosulat keveréke) 5 ml dimetoxietánban oldunk. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 0,29 g 4-aszparagilamino-4'-ureido-difenil-szulfon-hidrokloridot (ahol az aszparagilcsoport az a. és ß módosulat keveréke) kapunk; op:. kb. 75 C°. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés és NMR spektrum alapján tiszta, azonban oldószert tartalmaz. 28. példa 4- (ß-Karboxi-propionilamino) -4''-ureido-difenil-szulfon 2,9 g 4-(szulfanilil)-fenil-karbamid, 1,0 g borostyánkősavanhidrid és 60 ml metil-etil-keton elegyét 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kristályos terméket leszűrjük, metil-etil-ketonnal és éterrel mossuk. 2,9 g terméket kapunk, amely metanoléteres átkristályosítás után 145—150C°-on olvad bomlás közben. A termék elemzés alapján a 4-(/?-karboxi-propionilamino)-4'-ureido-difenil-szulfon hemihidrátja. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján egységes. Az NMR spektrum alátámasztja a várt szerkezetet. 29. példa 4- (Dimetilamino-metilénamino) -4'-ureido-difenil-szulfon 20 ml vízmentes dimetilformamidhoz jeges hűtés közben, 5 perc alatt 2,56 ml foszforoxikloridot adunk. A kapott oldathoz 4,0 g p-szulfanilil-fenil-karbamidot adunk. A reagens azonnal feloldódik, 14 majd néhány perc elteltével csapadékkiválás indul meg. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük, dimetilformamiddal és éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml 5 hideg vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vizes nátriumhidroxid-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,85 g 4/ -dimetilamino-metilén-amino)-4'-(dimetilamino-metilén-amino-10 -karbonil-amino)-difenil-szulfon közbenső terméket kapunk; o.p.: (metanolból): 200—201 C°. Az elemzés, az infravörös spektrum és az NMR spektrum adatai alátámasztják a várt szerkezetet. 300 g 4'-dimetilamino-metilén-amino)-4'-(dime-15 tilamino-metilénamino-karbonil-amino)-difenil-szulfon és 3,0 ml 2,5 n sósavoldat elegyét 20 percig gőzfürdőn (kb. 95 C°-on) tartjuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a kristályos terméket hideg 2,5 n sósavoldattal, etanollal és éterrel mossuk. 250 mg 20 terméket kapunk, amelynek mintáját elemzés céljára metanolból átkristályosítjuk. A termék 4-(dimetilamino-metilénamino)-4'-ureido-difenil-szulfon. A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes. Az NMR spektrum alátámasztja a várt szerkezetet. 30. példa 4- (ß-Karboxi-ß-acetilamino-etiltio-metilamino) --4'-ureido-difenil-szulfon nátriumsó dihidrát 2,91 g (0,01 mmól 4-(szulfanilil)-fenil-karbamid 33 30 ml etanollal készített szuszpenziójához 1,5 ml 36 %-osformaldehid-oldatot, l,8g (0,011 mmól)N-acetil-L-ciszteint és 3 csepp tömény sósavoldatot adunk. 2,5 óra elteltével kevés olajos, ragacsos anyag válik ki. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn szűr-35 jük, és a szűrlethez a csapadékkiválás befejeződéséig etanolos nátriumetilát-oldatot adunk. Ekkor a folyadékréteg pH-értéke a lúgos tartományba esik. A kivált terméket leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban káliumhidroxid fölött 40 szárítjuk. 2,66 g terméket kapunk; o.p.: 205—210 C° (bomlás). A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján egységes; elemi analízis alapján 2 mmól vízzel kristályosodik. A kapott 4-(/?-karboxijS-acetilamino-etiltio-metilamino)-4'-ureido-difenil-45 -szulfon nátriumsó dihidrát szerkezetét infravörös és NMR spektrum alapján azonosítjuk. 31. példa 4-Benzilamino-4'-ureido-difenil-szulfon 50 50 ml benzol és 3,2 g N-bróm-szukcinimid elegyéhez 6,0 g dibenzilfoszfitot adunk. 1 óra elteltével az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 30ml széntetrakloridban oldjuk. A kapott oldatot keve-55 rés közben 2,91 g 4-(szulfanilil)-fenil-karbamid és 100 ml benzol elegyébe csepegtetjük. Az elegyet 2,5 napon át keverjük, majd a kivált barna, gumiszerű anyagot elkülönítjük és 70 ml 4:1 arányú kloroform-metanol eleggyel extraháljuk. A kapott extrak-60 tumot szilikagélen kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 4:1 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. A főfrakció 1,5 g terméket tartalmaz. A terméket metanolból átkristályosítjuk. 0,25 g 4-benzilamino-4'-ureido-difenil-szulfont kapunk; 65 o.p.: 239—240 C°. 7
