163576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin származékok előállítására
3 163576 4 az alábbiakban soroljuk fel, bár ez a felsorolás nem korlátozza a jelen találmányt e területre. A 4-anúno-4-dezoxi-rifamicin SVN-szdrmazékai 4-dimetilamino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-(N-metil-N-benzil)amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-piperidino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-(4-metüpiperidino)-4-dezoxi-rifarnicin SV, 4-diallilamino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-hexametilenimino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-dibutilamino-4-dezoxi-rifarrdcin SV, 4-dihexilamino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-dioktila mino-4-dezoxi-rifami cin SV, 4-dibenzilamino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-bisz(fenetil)amino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-pirrolidino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-diciklohexilamino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-(N-metil-N-ciklohexil)amino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-(4-fenetil-1 -piperaziníl)-4-dezoxi-rifarnicin SV, 4-(2,6-dimetil-4-benzil-l-piperazinil)-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-heptametilénimino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-[N-etil-N-(3-fenilpropil)]-amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-bisz(2-pentenil)amino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-(N-propü-N-ciklopentil)amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-bisz(2,4,4-trimetil-2-pentenil)amino-4-dézoxi-rifamicin SV, 4-[N-metil-N-(2,4,dimetiloxifenetil)]amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-[N-butil-N-cikloktil]amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-(N-etil-N-fenil)amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-[N-butil-N-(p-klórfenil]amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-[ N-(3-ciklohexilpropil)-N-etil] amino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-morfolino-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-(l-piperazinil)-4-dezoxi-rifarnicin SV, 4-(4-karbetoxi-l -piperazinü)-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-(4-metil-l-piperazinil)-4-dezoxi-rifamicin SV, 4-{N-hexil-N-fenetil)amino-4-dezoxi-rifamicinSV, 4-(3-propilmorfolino)-4-dezoxi-rifamicinSV. Ezek a rifamicinek sárga színű anyagok, mérsékelten oldhatók, mind savas közegben, például 0,1 n sósavban, mind lúgos közegben, például telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. Ezzel ellentétben a vegyületek nagyon jól oldhatók különböző szerves oldószerekben, mint amilyen az aceton, etilacetát, metanol, benzol, klórozott szénhidrogének. Szerkezetüket fizikai adatokkal áUapítottuk meg. A vizsgálatok proton mágneses rezonancia-, tömeg-, infravörös-, ultraibolya, és látható fény spektroszkópiával történtek. Az új vegyületek PMR spektrumában a rifamicin 0 spirolakton gyűrűjében a >CH2 csoport 4,7 5-nál észlelt jele eltűnik és helyette új jelek keletkeznek, pl. egy dialkilamino csoportra jellemző jel, mikor ez a csoport jelen van. Az N,N-dimetil származék tömegspektruma a molekuláris iont mutatja az m/e 724 értéknél, mely összhangban van a számított molekulasúllyal. Az infravörös spektrum az 1822 cm-1 abszorpciós sáv eltűnését mutatja, mely a rifamicin 0 spirolakton gyűrűjét jellemzi. A polarográfiás analízis nem meutatja az SV típusú rifamicinre jellemző 1,4-kinon =£= hidrokinon rendszer (El/2=+0,03 volt) csökkenő hajlatát. A vegyületek, melyekkel a találmány foglalkozik, nagy antimikrobás aktivitást mutatnak. Különösen figyelemre méltó a Staphylococcus aureus, Streptococcus hemolyticus, Diplococcus pneumoniae és a Mycobacterium tuberculosis ellenes aktivitásuk. Például, jellegzetes vizsgálatokban azt állapítottuk meg, hogy ezek a vegyületek a 0,005—0,2 y (ml koncentráció tartományban alkalmazva, in vitro megakadályozzák a fenti mikroorganizmusok növekedését. A találmány jobb szemléltetése céljából az alábbiakban példák kapcsán mutatjuk be az eljárást, anélkül azonban, hogy azt kizárólag a példákra korlátoznánk. /. példa 4-dimetilamino-4-dezoxi-rifamicin S V 3 g rifamicin 0 100 ml tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten 3,5 ml etanolos dimetilamin oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatot végzünk, hogy meggyőződjünk a reakció teljes végbemeneteléről. Szárazra való bepárlás után a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és kétszer 20 ml 7,38 pH-jú foszfát pufferral mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson kisebb térfogatra töményítjük. A termék kikristályosodik; a kristályok összegyűjtése után etilacetáttal mossuk, majd szárítjuk; kitermelés: 600 mg 4-dimetilamino-4-dezoxi-rifamicin SV. Olvadáspont: 167-78 °C. A spektrofotométeres méréseket 7,38 pH-jú foszfát pufferben végeztük. *max=302mM, e=18 800, *max=418mM, e=22 000. 2. példa 4-(N-metil-N-benzil)-amino-4-dezoxi-rifatnkin S V 4 g rifamicin 0 150 ml tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten 1,250 g N-metil-benzilamint adunk. 40 óra múlva a reakció teljessé válik, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml kloroformban oldjuk és egy kloroformmal átmosott, 200 g szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlopba helyezzük, majd ezután kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Az első eluátumot elöntjük, a továbbiakat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Ezután az anyagot 20 ml etilacetátban oldjuk és keverés közben 150 ml hexánt tartalmazó pohárba öntjük. A kicsapódott terméket összegyűjtjük, majd szárítjuk; kitermelés: a nevezett vegyület 1 g-ja. Olvadáspont 130-35 °C (bomlás közben). A spektrofotometriás méréseket 7,38 pH-jú foszfát pufferoldatban végeztük. Vax^O5 m/i, e=16 600, Amax=420nui, e=18 400. 3-15. példák Az 1. táblázatban felsorolt valamennyi terméket ugyanezzel a módszerrel állítottuk elő, a 2. példában szereplő N-metil-N-benzil származékot alkalmazva. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
