163576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972.1. 17. (LE-635) Olaszországi elsőbbsége: 1971.1. 18. (19460-A/71.) Közzététel napja: 1973. IV. 29. Meilen.: W5Al ^ 163576 Nemzetközi osztály: C 07 c 15/24 C 07 d 99/02 C 07 d 99/04 Feltalálók: CRICCHIO Renato vegyész, Varese, Olaszország Tulajdonos: -GRUPPO LEPETIT S.p. A. cég, Milánó, Olaszország Eljárás rifamicin-származékok előállítására 1 A jelen találmány új antimikróbás hatású vegyületek előállításával kapcsolatos. Pontosabban a találmány az (I) általános képletű új rifamicin SV származékok előállítására vonatkozik, ahol R és R1 egymástól függetlenül rövidszénláncú 5 alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil-, fenil-, cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncú)?alkü-csoportot jelent, vagy a nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, piperazinovagy pirrolidlno-csoportot képez, melyek adott 10 esetben szubsztituáltak lehetnek rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú karbalkoxi-csoportokkal. A találmány szerinti vegyületek rövidszénláncú alkil-csoportok rendszerint egyenes vagy elágazó- 15 láncú alifás szénláncok lehetnek, amelyek 1—8 szénatomot tartalmazhatnak. A rövidszénláncú alkenil-csoportok 3—8 szénatomból állnak és a fenil-(rövidszénláncú)—alkil-csoportok alifás tagja egy vagy több, de maximálisan öt szénatomot tartalmazhat. 20 A cikloalkil-csoportok általában 5-8 tagú gyűrűk. A heterociklusos gyűrűket általában 5—8 tagú telített gyűrűk alkotják. A 734.459 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetnek más rifamicin-származékokat, melyeknek anti- 25 bakteriális hatása ismert. E vegyületek aktivitása azonban kisebb, mint a találmány szerinti vegyületeké, mely utóbbiak további előnye, hogy a gyógyászatüag alkalmazható oldószerekben jól oldódnak. Ezek a körülmények a találmány szerint új 30 rifamicin-származékokat terápiás célokra különösen alkalmassá teszik. A jelen találmánynak megfelelően azt állapítottuk meg, hogy a (III) képletű rifamicin Ö-t reagáltathatjuk a (II) általános képletű aminnal, ahol R és R' a fentiekkel azonos jelentésű, és a reakciót az alábbi séma szerint végezzük. A reakciót egy mólnyi mennyiségű (III) képletű rifamicinnek hozzávetőlegesen 2 mólnyi mennyiségű (II) általános képletű aminnal való kezelés útján, szerves oldószerben 15-35 °C hőmérsékleten végezzük. Bizonyos időtartam elteltével, mely a reakció sebességétől függően 12-120 óra lehet, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk szilikagélen, eluensként kloroform-metanol 9:1 arányú elegyet használva. A vizsgálat a rifamicin 0 eltűnését és egy új termék képződését mutatja, melynek Rf értéke alacsonyabb, mint a rifamicin 0-é, a rifamicin B csekély mennyiségével és a melléktermékek nyomnyi mennyiségével együtt. A végtermékhez vagy a szerves fázis bepárlása és a nyersterméknek a megfelelő szerves oldószerből (pl. etilacetátból) való átkristályosítása útján jutunk, vagy ugyanezt a végterméket úgy is előállíthatjuk, hogy az etilacetátos oldatból egy másik inert szerves oldószerrel kicsapjuk. E módszer segítségével a 4-amino-4-dezoxi-rifamicin SV nagyszámú N-származékát állíthatjuk elő. A 4-amino-4-dezoxi-rifamicin SV ezen N-származékait 163576
