163551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-benzodiazepin-onok előállítására
163551 7 háromszoros átkristályosítás után sárga, 96-101 °C-on olvadó tűk alakjában 5-klór-2'-fluor-2-(2-hidroxi-etil-amino)-benzofenont kapunk. 15 g (0,0516 mól) 5-klór-2'-fluor-2-(2-hidroxi-etÜ-amino-)-benzofenonnak 75 ml ecetsavanhidriddel 5" képezett oldatát 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 75 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 100 g kovasavgélen 500 ml benzollal és 1 liter diklórmetánnal kromatografáljuk. A diklórmetán eltávolítása után kapott 10 maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Sárga, 48-55 °C-on olvadó oszlopocskák alakjában 2-(2-acetoxí-etilamino)-5-klór-2'-fluor-benzofenont kapunk. 2,5 g (0,0074 mól) 2-(2-acetoxi-etilamino)-5-klór- 15 -2'-fluor-benzofenonnak és 5 g (0,0362 mól) káliumkarbonátnak 25 ml vízmentes kloroformmal képezett elegyét 20 percen át 2,0 g (0,0096 mól) brómacetilbromiddal keverjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten 25 ml vízzel keverjük és a kloroformos 20 réteget elválasztjuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 10 ml benzolban oldjuk és 100 g Florisilen kromatografáljuk. 1 liter benzollal 25 történő eluálás után 0,2 g olajat, 1,5 liter éterrel és 1 liter etilacetáttal történő eluálás után 1,8, Ül. 1,0 g színtelen olajat kapunk. A fenti anyagokat egyesítjük és diklórmetán-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 84-88 °C-on olvadó prizmák alakjában 30 2-[N-(2-acetoxi-etil)-N-(2-bróm-acetil)-amino]-5-klór-2'-fluor-benzofenont kapunk. 5 g (0,0033 mól) 2-[N-(2-acetoxi-etil)-N-(2-bróm-acetir>amino]-5-klór-2'-fluor benzofenon, 0,5 ml trietilamin és 0,23 g (0,0036 mól) etanolamin 15 ml 35 benzollal képezett oldatát 65 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 25 ml etilacetát és 25 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A 40 maradékot 20 ml éter és 20 ml 1 n sósav között megosztjuk. A savas réteget elválasztjuk és 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget 20 ml híg ammóniumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos 45 maradékot éterből kristályosítjuk és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 120-123 °C-on olvadó prizmák alakjában 7-(2-acetoxi-etil)-10-klór-llb-(2: fluor-fenil )-2,3,5,11 b-tetrahidro-oxazolof3,2--b] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. 50 2. példa 5 g (0,015 mól) 10-klór-l lb-(2-fluor-fenil) -2,3,5, -1 lb-tetráhidro-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-onnak 50 ml vízmentes N,N-dimetilformamid- 55 dal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 1,3 g (0,030 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenzióval kezeljük. 30 perc múlva 4,0 g (0,030 mól) 2-bróm-etanolt adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át 60 °C-on tartjuk, majd 450 ml vizet adunk hozzá. A 60 pH-t ezután 3 n sósavval 5 alá csökkentjük. Az elegyet 3X125 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml éterben 65 8 oldjuk és 75 g semleges alumíniumoxidon szűrjük. Etilacetátos és etanolos eluálás után 10-klór-11 b-(2-fluor-fenü)-7-(2-hídroxi-etil>2,3,5,-11 b-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk, melyet éterből kristályosítunk. 'Fehér, 142—147 °C-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 3,9 g. A fent ismertetett eljárással analóg módon a hidroxietilezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a kiindulási anyagot nátriumhidrid helyett nátriummetiláttal kezeljük. A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g (51,9 millimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 150 ml vízmentes benzollal képezett oldatához 9 g (67,7 millimól) alumíniumkloridot adunk, az elegyet 15 percen át keverjük, jégfürdőn lehűtjük és 2,8 g (0,2 mól) etilénoxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át 40 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és előbb 6 g (37,6 millimól) alumíniumkloridot, majd 4,4 g (0,1 mól) etilénoxidot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 45-50 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. Metilénklorid, jég és ammóniumhidroxid hozzáadása után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet szerves fázisát vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot híg sósavban felvesszük és az oldat pH-ját ammóniumhidroxiddal 5-re állítjuk be. A savas oldatot éterrel mossuk, meglugosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Metilénklorid-hexán elegyből történő átkristályosítás után 183-184 °C-on olvadó színtelen oszlopocskák alakjában 10-klór-l lb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,l lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. 3. példa 0,8 g (0,00187 mól) llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-10-jód-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-onnak 25 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0,11 g (0,00262 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidriddiszperzióval kezeljük. Az elegyet 30 percen át jégfürdőn keverjük, majd 0,37 g (0,00374 mól) 2-bróm-etanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet előbb 115-120. °C-on 3 órán át, majd 125-130 °C-on 1 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk^ maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 15 percen át 10 ml trietilaminnal - mely 0,5 g (0,005 mól) borostyánkősavanhidridet tartalmaz - visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 25 ml diklórmetánban oldjuk. A félésztert 20 ml híg ammóniumhidroxiddal extraháljuk, majd az extraktot 1 órán át 5 ml 3 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. Az oldatot 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat éterből átkristályosítjuk. Fehér, 160-165 °C-on olvadó lemezkék alakjában 0,62 g 1 lb-(2-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-10-jód-2,3,5,l lb-
