163551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-benzodiazepin-onok előállítására

163551 -tetrahidro-oxazolo-[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6f7H)-ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 43 g (0,2 mól) 2-amino-2'-fluor-benzofenonnak 1 5 liter koroformmal képezett oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 65 g (0,4 mól) jódmonokloridnak 50 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a jódmonoklorid fölöslegét 1 liter telített nátriumhid- 10 rogénszulfit-oldat hozzáadása útján megbontjuk és az elegyet tömény ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban betöményltjük. A maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott 2-amino-2'-fluor- 15 -5-jód-benzofenon 93—96 ° C-on olvad. Etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után narancsszínű, 102-105 ° C-on olvadó tűket kapunk. 32,1 g (94,3 millimól) 2-amino-2'-fluor-5-jód-benzofenon, 40,2 g (0,2 mól) brómacetilbromid és 500 20 ml benzol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és híg ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. Metilénklorid hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban 25 200-300 ml-re bepároljuk. Petroléter hozzáadása után 148-151 °C-on olvadó 2-(2'-fluor-benzoil)-4--jód-a-bróm-acetanilidet kapunk. Etanolos átkristályosítás után 150—151 °C-on olvadó, majdnem fehér tűket kapunk. 30 27 g (58,5 millimól) 2-(2'-fluor-benzoil)-4-jód-a-bróm-acetanilid és 750 ml folyékony ammónia elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett (szárazjeges hűtés) keverjük. Az ammóniát egy éjjelen át elpárologtatjuk. A maradékot vissza- 35 folyató hűtő alkalmazása mellett 1,2 liter piridinnel forraljuk és 2 órán át keverjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénkorid és víz között megosztjuk. A maradékot nátriumszulfáton szárítjuk, a szerves fázist éterből kristályosítva 40 221-223 °C-on olvadó 5-(2-fluor-fenil> 1,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Etanolos átkristályosítás után 222—224 °C-on olvadó színtelen tűket kapunk. A reakció során közbenső termékként 2-(2'-fluor-benzoil)-4-jód-a-amino-acetanilid képző- 45 dik, mely et nem izolálunk. 5,34 g (40 millimól) aluminiumklorid és 250 ml benzol elegyéhez 7,6 g (20 millimól) 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont adunk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, majd 10 ml (0,2 mól) 50 etilénoxid hozzáadása után 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot metilénkloriddal és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal rázatjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és kidobjuk. A metilénklori- 55 dos réteget elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-10-jód-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on 180-184 °C-on olvad. 70%-os vizes 60 etanolból történő átkristályosítás után 193-196 °C-on olvadó színtelen tűket kapunk. 4. példa 1,5 g (0,0041 mól) llb-(2-klór-fenil>10-nitro-2,3,- 65 10 5,11 b-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(7H)-onnak 30 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 0,34 g (0,008 mól) 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval keverjük. 30 perc múlva 1,5 g (0,012 mól) 2-bróm-etanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át 90 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, majd 50 ml vízzel mossuk, 50 ml telített nátriumklórid-oldattal kezeljük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és diklórmetánmetanol elegyből átkristályosítjuk. Világossárga, 185—190 °C-on (bomlás) olvadó prizmák alakjában 1,09 g llb-(2-kIór-fenü)-7-(2-hidroxi-etil)-10-nitro-2,-3,5,1 lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,2 g (0,02 mól) ónkloridnak 60 ml vízmentes etiléndikloriddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 2,9 g (0,0091 mól) 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnal kezeljük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 2,6 g (0,06 mól) etilénoxidnak 10 ml etiléndikloriddal képezett oldatát keverés közben 8 perc alatt hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd tömény ammóniumhidroxiddal meglugosítjuk és szűrjük. A szűrletet telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetán, metanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 201—203 °C-on olvadó oszlopocskák alakjában 11 b-(2-klór-fenil)-10-nitro-2,3,5-l lb-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [l,4]-benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. 5. példa • ••• 33,3 g (0,1 mól) 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,-11 b-tetrahidro-oxazolo[3,2-d] [ 1,4 jbenzodiazepin-6(7H)-onnak 100 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát 6,6 g (0,138 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5-10 °C-ra hűtjük és 31 g (0,186 mól) brómecetsav-etilészter 25 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatával kezeljük. A kapott elegyet 18 órán. át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 3 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml toluollal kezeljük és szárazra pároljuk. A fenti eljárást a víz és N,N-dimetilformamid utolsó nyomainak eltávolítása céljából kétszer megismételjük. Az ily módon kaf»§tt nyers észtert 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük és részletekben 1,9 g (0,05 mól) lítiumalumíniumhidriddel elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyag kicsapásához elegendő mennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 1 n sósavval, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. Fehér, 142-147 °C-on olvadó prizmák alakjában 10-klór-l lb-(2-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etü)-2,3,5,l 1-5