163528. lajstromszámú szabadalom • Gyomirtószerek és eljárás 1-hidroxi-2-(1,1-difluoralkil)-1H-imidazo (4,5-b)-piridinvegyületek mint hatóanyagok előállítására
5 163S28 6 Az acilezést egy acilezőszerrel Végezzük, ennek fajtája nem döntő, lehet egy halogén —C—CF2 O -R1 képletű difluoralkanoilhalogenid, vagy egy O—(C— CF2 — R1 ) O 10 képletű difluoralkanoilanhidrid is, bár az utóbbi gyakran előnyösebb. Általában a reakciót úgy végezzük, 15 hogy előnyösen az acilezőszert és az 5-helyzetben szubsztituált 3-nitro-2-aminopiridint összekeverjük, és a difluoralkanoilhalogenid esetén szükség esetén egy szerves tercier amin jelenlétében és a keletkezett elegyet melegítve, pl. 25—100 C° hőmérsékleten dolgozunk. 20 Különösen alkalmas tercier amin a trietilamin és a piridin. A reakció végezhető egy inert folyékony reakcióközegben, ezenkívül a difluoralkanoilanhidridek általában folyadékok és így ilyen anyag feleslege is használható a folyadékállapot létesítésére. A reakció könnyen 25 végbemegy, és a kívánt 5-helyzetben szubsztituált 3-nitro-2-(l,l-difluoralkilamido)-piridinvegyületeket kapjuk. A termék szeparálása és ha szükséges, tisztítása, a hagyományos eljárásokkal történik. Általában úgy találtuk, hogy ha az 5-helyzetben 30 szubsztituált 3-nitro-2-(l, l-difluoralkilamido)-piridin-vegyületeket, valamint más vegyületeket bármilyen fajta redukáló hatásnak teszünk ki, a végső 6-helyzetben szubsztituált 1 -hidroxi-2-(l, 1 -difluoralkil)- lH-imidazo[4,5-b]-piridin vegyületek keletkeznek, melyek a talál- 35 mány oltalmi köréhez tartoznak. Feltételezzük, hogy a reakció a B reakcióegyenlet szerint egy intermedier vegyületen keresztül megy végbe. Eddig ezt az intermediert nem sikerült izolálni. Nyilvánvaló azonban, hogy ha az intermedier bármely 40 szintetikus úton izolálható lenne, önmagában, normális körülmények között a találmány szerinti vegyületté reagálna. Bár maga a reakció váratlan, a reakciókörülmények nem kritikusak. Redukálószerként például bármely, 45 a nitrocsoportoknak aminocsoportokká történő redukálására általánosan használt anyag alkalmazható, így hidrogén katalizátor jelenlétében, cink.vagy vas lúgos közegben, szulfidok alkalikus oldatban, hidroszulfltok alkalikus közegben stb. A reakciókat az ilyen szerek 50 használatánál általánosan alkalmazott körülmények között végezzük (lásd Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2. kiadás, 2. kötet), 76—98. oldalait és az itt megadott irodalmi hivatkozásokat, John Wiley and Sons, Inc., 1963, New York) és az 55 intermedier ciklodehidratálása minden esetben spontán megy végbe, az ilyen redukáló körülmények között. Az előnyös módszer a redukció elvégzésére azonban a hidrogén alkalmazása egy katalizátor jelenlétében. Általában, ezt az előnyös eljárást alkalmazva, az 5-hely- 60 zetben szubsztituált 3-nitro-2-(l,l-difluoralkilamido)-piridineket, általában reakcióközegként egy inert folyadékot használva, hidrogénezzük egy katalizátor, főleg egy nemesfém, pl. palládium vagy platina katalizátor jelenlétében. A katalizátor egymagában alkalmaz- 65 ható, vagy — speciálisan a palládium esetén — eloszlatható egy hordozó, pl. szén vagy egy alkálifémsó felületén. Általában egy Parr-féle, vagy más nyomásos készülék alkalmazható, ha a reakcióelegyet atmoszferikus feletti nyomáson hidrogénezzük, végbemegy azonban a reakció atmoszferikus nyomáson is. A reakciót katalizálja továbbá kis mennyiségű sav, pl. egy ásványi sav, pl. sósav vagy egy megfelelő szerves sav, pl. trifluorecetsav is. Az alkalmazott reagensek mennyisége nem kritikus. Az előnyös anyagmennyiség általában 2 mol hidrogén, egy mol kiindulási 5-helyzetben szubsztituált 3-nitro-2--(l,l-difluoralkilamido)-piridinre számítva, és katalitikus mennyiségű nemesfém, pl. 1 kg kiindulási anyagra számítva 1—10 g. 0 és 100 C° közötti hőmérsékletek alkalmazhatók, a legjobb eredmények azonban 10 és 25 °C között kaphatók. Amikor a hidrogénfelvétel teljes, a terméket a szokásos módszerekkel választhatjuk el a reakcióelegytől. Legáltalánosabban a reakcióelegyet megszűrve eltávolítjuk a katalizátort, majd a szűrletet bepárolva a terméket a maradékként kapjuk. Ezt a keletkezett maradékot tisztíthatjuk, szintén a szokásos módszerekkel, azaz főleg átkristályosítással, vagy feloldva, nátriumhidrogénkarbonátoldatba átextrahálva, majd ásványi savval kicsapva. Az itt álló szintetikus eljárás a kívánt I képletű, 6-helyzetben szubsztituált l-hidroxi-2-(l,l-difluoralkil)-lH-imidazo[4,5-b]piridinvegyületeket eredményezi. Mivel azonban az OH csoport protonja savas jellemű, a vegyületek kationokkal sókat alkotnak. Ilyen sók pl. az alkálifémekkel, pl. nátriummal, káliummal, lítiummal, céziummal vagy rubidiummal, az alkáliföldfémekkel, pl. kalciummal, stronciummal és bátriummal, vagy a szerves aminokkal alkotott sók. Bár a szerves amin fajtája nem kritikus, azok a szerves aminők előnyösek, melyek viszonylag erősen bázikusak, pl. diszociációs konstansuk (Kb) 10~ 5 nagyságrendű, vagy ennél nagyobb. Általában az alkilaminok, cikloalkilaminok, alkilénpoliaminok és az aralkilaminok megfelelően erős bázikus tulajdonságúak. Ilyen bázis például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, metildietilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, n-propilamin, di-n-propilamin, tri-n-propilamin, n-amilamin, ciklohexilamin, piperidin, pirrolidin, N-metilpirrolidin, diizopropilamin, etiléndiamin, tetrametiléndiamin, etanolamin, benzilamin, izobutilamin, di-n-butilamin stb. Az előbb említett sókat a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, a 6-helyzetben szubsztituált l-hidroxi-2-(l,l-difluoralkil)-imidazo[4,5-b]-piridint és a bizonyos amint, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémoxidot, -hidroxidot vagy -sót reagáltatva. Ez a sóképzés a vegyületek egyik feldolgozási módjaként is használható. A találmány szerinti eljárás során használandó VI képletű 5-helyzetben szubsztituált 3-nitro-2-aminopiridin kiindulási anyagokat általában a szokásos eljárásokkal, a megfelelően 2,5-diszubsztituált piridinek nitrálásával állítjuk elő. Bizonyos ilyen 5-helyzetben szubsztituált 2-aminopiridin vegyületek, melyekben az 5-helyzetű szubsztituens halogénatom vagy nitrocsoport, ismertek. A többiek könnyen elsajátítható eljárásokkal állíthatók elő. így például az 5-helyzetben szubsztituált 2-aminopiridinek előállításánál, melyekben az 5-helyzetű szubsztituens (R2) —CF 2 C1 csoport, egy IX képletű 2-amino-5-formilpiridint SF4-el reagáltatunk, így 5-3
