163508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-cefalosporánsav-származékok előállítására
15 163508 16 csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk. A termék 125°-on zsugorodni kezd és 130 és 135 °C közötti hőmérsékleten olvad. E terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk az oxidációs redukcióhoz. 11. példa 1,03 g 3-hidroximetil-7/?-fenilacetilamino-cef-3-em-4--karbonsav-difenilmetilésztert feloldunk 12 ml abszolút dimetilszulfoxidban, az oldathoz 12 ml pivalinsavanhidridet adunk és az egészet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten sötétben állni hagyjuk. A világosbarna reakcióoldatot nagyvákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, 0,5 mólos dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal és vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1,05 g nyersterméket kapunk, amelyet az 1. példában leírt módon oszlopkromatográfiás úton tisztítunk. A kapott 3-formil-7/S-fenilacetilamido-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter az 1. példa szerint kapott termékkel azonos. 12. példa 1,0 g toluolból átkristályosított 3-hidroximetil-7/?-[N'-terc-butiloxikarbonil-D-(a)-fenilglicilamino]-cef-3--em-4-karbonsav-difenilmetilésztert (o. p.: 121°) és 10,0 g benzoesavanhidridet feloldunk 20 ml abszolút dimetilszulfoxidban. A kapott színtelen oldatot 5 óra hosszat sötétben állni hagyjuk, utána pedig a világosbarna reakcióelegyet nagyvákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 50 ml metilénkloridban felvesszük és kétszer 70—70 ml 5 százalékos káliumfoszfátoldattal és 70 ml telített konyhasó-oldattal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradéktól, kétszeri — petroléterben való — digerálás után (a digeráláshoz 200—200 ml petrolétert használva), a feleslegben levő benzoesavanhidridet elkülönítjük. A szilárd, sárga maradékot szilikagél-oszlopra (50 g; MERCK puriss., 10% vízzel) visszük. Először (1:1 arányú) metilénklorid-toluol eleggyel eluálunk és 50 ml-es frakciókat fogunk fel. A 2—3 frakciók nem-poláros szennyezéseket tartalmaznak, amelyeket eldobunk. A 8—11 frakciókból (eluálás metilénkloriddal) 552 mg, vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 3-formil-7/9-[N'-terc-butiloxikarboml-D-(a)-fenilglicilamino]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert különítünk el. Diacetiléterből a termék színtelen tűkristályok alakjában válik ki, amelyek 179—181°-on bomlás közben olvadnak. 13. példa 0,55 g 3-hidroximetil-7/?-fenilmerkaptoacetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert feloldunk 10 ml abszolút dimetilszulf oxid és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében és az oldatot 4 és 1/2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a sötét színű reakcióoldatot nagyvákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot metilénklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist elvetjük, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékot (0,53 g) 25 g MERCK-féle puriss. szilikagélen l°/o víz hozzáadásával kromatografáljuk. Metilénklorid—toluol 9 : 1 arányú elegyével vékonyrétegkromatográfiásan tiszta 3-formil-7/3-fenilmerkaptoacetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert eluálunk és 5 ezt dioxánból liofilizáljuk. Kitermelés: 0,36 g. Az előállított termék vékonyrétegkromatogramban szilikagél G lapokon (2 : 1 arányú) toluol—aceton rendszerben Rf =0,80 értéket mutat; (4 : 1 arányú) toluol—aceton rendszerben Rf =0,49 és (2:1 arányú) toluol—etil-10 acetát rendszerben Rf =0,65. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-aminocefalo-15 sporánsav-származékok és ezek sói előállítására — mely képletben X hidrogénatomot vagy valamely R2 —(CH 2 ) m — CO— általános képletű acil-20 csoportot jelent, mely utóbbi képletben m jelentése 0 és 4 közötti egész szám és a —(CH2 ) m — képletű alkiléncsoport egy szénatomja adott esetben szabad vagy ismert módon védett amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoporttal, vagy egy szabad vagy funkcio-25 nálisan átalakított karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva és ahol R2 valamely legfeljebb 10 szénatomos aromás, legfeljebb 10 szénatomos cikloalifás vagy valamely 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 gyűrűtagú heterociklusos csoportot, vagy egy, vala-30 mely legfeljebb 10 szénatomos aromás vagy legfeljebb 10 szénatomos cikloalifás szénhidrogéncsoporttal vagy valamely 1—4 heteroatomot tartalmazó 5—6 gyűrűtagú heterociklusos csoporttal éterezett hidroxil- vagy merkaptocsoportot jelent, és a cik-35 lusos csoportok egy vagy több hidroxil-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkil-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú karbalkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesítve le-40 hétnek, vagy valamely Cn H 2nl +— CO—vagy CnH 2n +!— CO— általános képletű acilcsoportot jelent, ahol n jelentése 1 és 7 közötti egész szám és a szénlánc adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakított 45 és/vagy halogénatomokkal, trifluormetil-, cián-, szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxil-, szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített amino- vagy nitro-csoportokkal lehet szubsztituálva, vagy 50 valamely R2 —NH— CO— vagy R3—O— CO— képletű acilcsoportot jelent, ahol R3 egy legfeljebb 6 szénatomos aromás, alifás vagy cikloalifás szénhidrogéncsoportot képvisel, amely nitrocsoportokkal, halogénatomokkal, hidroxil-, legfeljebb 5 szén-55 atomos rövidszénláncú alkoxi- vagy legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú karbalkoxi-csoportokkal szubsztituálva lehet, és Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatom legfeljebb 5 szén-60 atomos rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal vagy legfeljebb 12 szénatomos, helyettesítetlen vagy egy vagy több, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, legfeljebb 5 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, legfeljebb 5 szénatomos rö-65 vidszénláncú karbalkoxicsoporttal, halogénatom-8
