163508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formil-cefalosporánsav-származékok előállítására
13 163508 14 A reakcióelegyet azután nagyvákuumban bepároljuk és a maradékot éter és víz elegyében felvesszük. A vizes fázist elkülönítjük, éterrel utánaextraháljuk és eldobjuk. Az éteres kivonatokat vízzel többször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers 3-formil-7/?-fenilacetilamíno-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert az 5. példához hasonló módon oszlopkromatográfiás úton szilikagélen (5% víz hozzáadásával dezaktiválva) néhány erősebben poláros szennyezéstől elválasztjuk és benzol-ciklohexán elegyből kikristályosítjuk. 7. példa Az 1. példához hasonlóan 0,50 g 3-hidroximetil-7/5--(2'-tienilacetamino)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert feloldunk 10 ml abszolút dimetilszulfoxid és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében és 5 órás reakcióidő után a reakcióelegyet feldolgozzuk. A 3-formil-7/S-(2'-tienilacetilamino)-cef-3-4-karbonsav-difenilmetilésztert oszlopkromatográfiás úton szilikagélen (MERCK puriss., 5% víz hozzáadása, eluálás metilénklorid +3% metilacetát eleggyel) tisztítjuk. A termék vékonyrétegkromatogramban szilikagél G lapon (1:1 arányú) toluol—etilacetát rendszerben 0,72 Rf értéket mutat (bizonyítás jódgőzzel vagy UV254nm -el). A kiinduló anyagot úgy állítjuk elő, hogy 1,0 g 3-hidroximetil-7/?-(2'-tienilacetilamino)-cef-3-em-4-karbonsavat 0,7 g difenildiazometánnal tetrahidrofuránban 3 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. Az oldószer lepárlása után kapott nyersterméket etilacetátban feloldjuk, majd 0,5 mólos dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett történő szárítás után az oldatot csökkentett nyomáson az oldószertől megszabadítjuk és a habszerű nyersterméket (1,08 g) metanolból kikristályosítjuk. O. p.: 164—165° (nem korrigált); optikai forgatóképesség: [a]2g =24° ±1° (c =0,985 dioxánban). 8. példa 0,95 g 3-hidroximetil-7/?-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-bisz-(4-metoxifenil)-metilésztert feloldunk 10 ml abszolút dimetilszulfoxid és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében és a kapott oldatot 4 óra hosszat sötétben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A világosbarna reakcióoldatot ezután nagyvákuumban 30°-os fürdőhőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és víz között többször megosztjuk. A szerves fázis lepárlása után kapott terméket (0,93 g) 50-szeres mennyiségű szilikagélen (MERCK puriss., 7% víz hozzátét) kromatografáljuk. A 3-formil-7/3-fenilacetilamino-cef-3-4-karbonsav-bisz-(4-metoxifenil)-metilésztert metilénkloriddal eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat (0,55 g) dioxánból liofilizáljuk. A termék vékonyrétegkromatogramban szilikagélen (1:1 arányú) etilacetát—toluol rendszerben 0,73 Rf értéket mutat. A kiinduló anyagot a következő módón állítjuk elő: 3,48 g etilacetátból kristályosított 3-hidroximetil-7/?-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsavat (o. p.: 139— 140°, UV-abszorpció, 0,1 n nátriumhidrogénkarbonátoldatban: 260 nm, e = 8'050) feloldunk (4 : 1 tf/tf) dioxán/metanol elegyben és 90 perc leforgása alatt adagonkint hozzáadunk 2,5 g bisz-(4-metoxifenil)-diazometánt (bomláspont 112—113°). (Ez utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 4,4'-dimetoxi-benzofenon-hidra-5 zont aktivált mangándioxiddal metilénkloridban oxidálunk és a terméket kevés metilénklorid és éter elegyéből alacsony hőmérsékleten kikristályosítjuk). A reakcióoldatot csökkentett nyomáson kíméletesen megszabadítjuk az oldószertől és a maradékot etilacetátban fel-10 vesszük. Az oldatot egymás után 0,5 mólos dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal és vízzel extraháljuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, betöményítjük és melegen étert adunk hozzá. A finom csapadékot szűréssel elkülönítjük és csökkentett 15 nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk. 9. példa A 8. példához hasonló módon állítunk elő 3-formil-20 -7^-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-(fenil-a-naftil)-metilésztert olymódon, hogy 0,6 g 3-hidroximetil-7/3-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-(fenil-a-naftil)-metilésztert 8 ml abszolút dimetilszulfoxi és 8 ml ecetsavanhidrid elegyével reagáltatunk és a keletkezett 25 terméket elkülönítjük. A vegyület vékonyrétegkromatogramban szilikagélen etilacetát—toluol rendszerben Rf =0,77 és toluol—aceton rendszerben (2 : 1) R f = =0,45 értéket mutat. A kiinduló anyagot a 3-hidroximetil-7/5-fenilacetil-30 amino-cef-3-em-4-karbonsavnak fenil-oc-naftil-diazometánnal abszolút tetrahidrofuránban való reagáltatásával állítjuk elő. [Az utóbbi reagens bomláspontja 80°, előállítása H. Reimlinger szerint, Chem. Ber. 97, 3498 (1964) történik.] 35 10. példa Az 1. példához hasonló módon állítunk elő 3-formil-7/?-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsavbenzilésztert 40 0,5 g 3-hidroximetil-7/S-fenilacetilamino-cef-3-em-4-karbonsavbenzilészterből 10 ml abszolút dimetilszulfoxiddal és 10 ml ecetsavanhidriddel. Kezelés és feldolgozás hasonló módon történik. A nyersterméket 50-szeres mennyiségű szilikagélen (MERCK puriss., 5% víz 45 hozzáadás) kromatografáljuk. A terméket metilénkloriddal eluáljuk és dioxánból liofilizáljuk. A dezacetil-7-fenil-acetamido-cefalosporánsav-laktont, amely a fő szennyeződést képviseli (4 : 1 és 1 : 1 arányú) metilénklorid/metilacetát eleggyel eluáljuk. 50 A vegyület vékonyrétegkromatogramban szilikagélen toluol—etilacetát rendszerben (3 : 1) Rf =0,38 és toluol—etilacetát rendszerben (1 : 1) Rf =0,70 értéket mutat. A kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő: 55 3,48 g 3-hidroximetil-7/3-fenilacetilamino-cef-3-em-4--karbonsavat feloldunk abszolút tetrahidrofuránban, az oldathoz feleslegben éterben oldott fenildiazometánt adunk és a reakcióeleyget 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Néhány csepp jégecét hozzáadása 60 után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot 0,5 mólos dikáliumhidrogén-foszfát-oldattal és vízzel mossuk, utána pedig magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, betöményítjük és 65 melegen ciklohexánt adunk hozzá, miközben fehér 7
