163504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-9,10-eteno-antracénvegyületek előállítására

9 163504 10 alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében. Ilyen vivőanyagként olyan anyagok jönnek tekintetbe, amelyek az új hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, mint pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin vagy más ismert gyógy szer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, vagy pedig folyékony alakban oldat (pl. elixír vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. E gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- vagy oldásközvetítőszereket, továbbá az ozmózisos nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy puffereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, pl. a fentebb említett gyógyszerkészítmények, vagy pedig takarmányozószerek vagy takarmányadalékok alakjában. Az ilyenek előállítására pl. a szokásos hígítószerek, illetve takarmányozószerek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa 7,0 g lítiumalumíniumhidridet 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 20,0 g ß-(9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antril)-propionsav-monometilamid oldatát, majd az elegyet 2 óra hosszat 60° hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük 10°-ra és óvatosan hozzáadunk 10 ml vizet. A levált csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 2 n ecetsavoldatban oldjuk és ezt az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az ecetsavas fázist elkülönítjük és 10 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá határozottan lúgos kémhatás eléréséig. Ennek hatására kiválik a nyers (IV) képletű 9-(y-metilammo-propil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén, ezt metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Ilymódon 123—125°-on olvadó fehér kristályok alakjában kapjuk a (IV) képletű vegyületet. (Termelés 80%) E vegyületnek a szokásos módon előállított hidrokloridja 212—214°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő ß-(9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antril)-propionsav-monometilamid az alábbi módon állítható elő: 40 g /?-(9-antril)-propionsav-metilészter és 200 g transz-diklóretilén elegyét 15 óra hosszat 190° hőmérsékleten tartjuk. Ezután a diklóretilén feleslegét elpárologtatjuk és a maradékhoz 150 ml etanolt adunk, amikoris kikristályosodik a /3-(ll,12-diklór-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antril)-propionsav-metilészter, amely 124—127°-on olvad. A fenti vegyület dehalogénezése céljából 20 g fenti metilésztert 400 ml etanolban oldunk és egy 100 g cinkpor 500—500 ml 2%-os rézszulfátoldattal történő négyszeri kezelése útján előállított cink-réz-ötvözettel 6 óra hosszat forraljuk. A fémet ezután kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként kapjuk a nyers /?-(9,10-di-5 hidro-9,10-eteno-9-antril)-propionsav-metilésztert, amely metanolból történő átkristályosítás után 83—85°-on olvad. 10,0 g így kapott metilésztert 75 ml 25%-os metanolos monometilamin-oldattal autoklávban 3 óra hosszat me-10 legítünk 100° hőmérsékleten. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz petrolétert adunk, amikoris kikristályosodik a /S-(9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antrii)-propionsav-metilamid, amely szublimációval történő tisztítás után 161—162°-on olvad. 15 2. példa 2,0 g lítiumalumíniumhidridet 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 3,0 g 9-(metil-20 iminometil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 2 óra hosszat 50° hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és óvatosan hozzáadunk 5 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és 25 a bepárlási maradékot 2 n ecetsavval extraháljuk. Az ecetsavas kivonatot 10 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk és a kivált bázist éterrel extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kristályos alakban marad vissza az (V) képletű 9-(metilaminome-30 til)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén, amely szublimálás után 110—115°-on olvad. (Termelés 80%) E vegyület szokásos módon előállított hidrokloridja -269—270°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagául szolgáló 9-(metilimi-35 nometil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracén az alábbi módon állítható elő: 30 g 9-antracén-aldehidet 100 g transz-diklór-etilén hozzáadásával 20 óra hosszat 190° hőmérsékleten tartunk. Ezután a diklóretilén feleslegét vákuumban elpá-40 rologtatjuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 88—90°-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a 9,10-dihidro-ll,12-diklór-9,10-etano-9-antracénaldehidet. 43 g fenti diklór-aldehid 1000 ml etanollal készített 45 oldatához egy 200 g cinkpor 100—100 ml 2%-os rézszulfát oldattal történő négyszeri kezelése útján előállított réz-cink-ötvözetet adunk és az elegyet keverés közben 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből a fémötvözetet ezután ki-50 szűrjük, a szürletből az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. Ilymódon 9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antracén-aldehidet kapunk, 143— 145°-on olvadó kristályos termék alakjában. 25 g 9,10-dihidro-9,10-eteno-9-antracénaldehidet 55 100 ml etanolos 25%-os metilamin-oldattal autoklávban 4 óra hosszat melegítünk 100° hőmérsékleten. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk; a maradékként kapott nyers 9-(metiliminometil)-9,10-dihidro-9,10-eteno-antracént közvetlenül felhasználjuk a reduk-60 cióhoz. 3. példa 16,0 g lítiumalumíniumhidridet 200 ml tetrahidrofu-65 ránba szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés 5